Chỉ định

Thuốc Betmiga 50 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị triệu chứng tiểu gấp, tiểu nhiều lần và/hoặc tiểu gấp không kiểm soát xảy ra ở bệnh nhân người lớn bị hội chứng bàng quang tăng hoạt.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Tiết niệu, Thuốc chống co thắt đường niệu, mã ATC: G04BD12.

Cơ chế tác dụng

Mirabegron là chất đồng vận mạnh và chọn lọc của thụ thể giao cảm beta-3.

Mirabegron làm giãn cơ trơn bàng quang ở chuột và mô phân lập ở người, tăng nồng độ AMP vòng (cAMP) ở mô bàng quang chuột và cho thấy tác dụng làm giãn bàng quang ở các mô hình chức năng bàng quang chuột.

Mirabegron làm tăng thể tích nước tiểu trung bình mỗi lần đi tiểu và làm giảm tần số các cơn co thắt bàng quang không kèm đi tiểu, mà không ảnh hưởng đến áp lực đi tiểu hoặc nước tiểu tồn lưu ở các mô hình chuột bị

tăng hoạt bàng quang. Ở mô hình khỉ, mirabegron làm giảm số lần đi tiểu.

Các kết quả này cho thấy mirabegron gia tăng chức năng chứa đựng nước tiểu nhờ kích thích các thụ thể giao cảm beta-3 ở bàng quang.

Trong giai đoạn chứa đựng nước tiểu, khi nước tiểu tích tụ trong bàng quang, kích thích thần kinh giao cảm là chủ đạo. Noradrenaline được phóng thích từ các tận cùng thần kinh, dẫn tới hoạt hóa chủ yếu các thụ thể giao cảm beta trong lớp cơ bàng quang, và do đó, làm giãn cơ trơn bàng quang. Trong giai đoạn đi tiểu, bàng quang chủ yếu bị chi phối bởi hệ thần kinh đối giao cảm. Acetylcholine, được phóng thích từ các đầu tận thần kinh chậu, kích thích các thụ thể cholinergic M2 và M3, tạo ra co thắt bàng quang. Hoạt hóa con đường M2 cũng ức chế gia tăng cAMP thông qua thụ thể giao cảm beta-3. Do đó, kích thích thụ thể giao cảm beta-3 sẽ không can thiệp vào quá trình đi tiểu. Điều này được xác nhận ở chuột bị bế tắc niệu đạo bản phần, mà ở đó mirabegron làm giảm tần số các cơn co thắt bàng quang không kèm đi tiểu mà không ảnh hưởng đến thể tích nước tiểu mỗi lần đi tiểu, áp lực đi tiểu hoặc thể tích nước tiểu tồn lưu.

Tác động dược lực học

Niệu động học

Betmiga ở liều 50 mg và 100 mg một lần mỗi ngày trong vòng 12 tuần ở nam giới bị các triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) và tắt nghẽn đường tiết niệu dưới (BOO) không ảnh hưởng đến các thông số áp lực đồ bàng quang, tính an toàn và được dung nạp tốt. Tác động của mirabegron trên tốc độ dòng tiểu tối đa và áp lực cơ chóp ở tốc độ dòng tiểu tối đa được đánh giá trong nghiên cứu về niệu động học này, gồm có 200 bệnh nhân nam giới bị triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) và tắc nghẽn đường niệu dưới (BOO). Dùng mirabegron ở liều 50 mg và 100 mg một lần mỗi ngày trong vòng 12 tuần không ảnh hưởng xấu đến tốc độ dòng tiểu tối đa hoặc áp lực cơ chóp ở tốc độ dòng tiểu tối đa. Trong nghiên cứu này, ở nam giới bị LUTS/BOO, thay đổi trung bình hiệu chỉnh (SE) từ lúc khởi đầu đến kết thúc điều trị đối với thể tích tồn lưu sau đi tiểu (mL) là 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) đối với nhóm giả dược, nhóm điều trị mirabegron 50 mg và mirabegron 100 mg tương ứng.

Tác động trên khoảng QT

Betmiga ở liều 50 mg hoặc 100 mg không ảnh hưởng trên khoảng QT được hiệu chỉnh riêng biệt theo nhịp tim (Qtcl interval) khi được đánh giá hoặc theo giới tính hoặc theo toàn bộ nhóm nghiên cứu.

Một nghiên cứu về khoảng QT hoàn chỉnh (TQT) (n = 164 người tình nguyện nam khỏe mạnh và n = 153 người tình nguyện nữ khỏe mạnh với tuổi trung bình là 33 tuổi) đánh giá tác động của liều lặp lại qua đường uống của mirabegron ở liều chỉ định (50 mg một lần mỗi ngày) và ở hai liều trên liều điều trị (100 mg và 200 mg một lần mỗi ngày) trên khoảng QT được hiệu chỉnh riêng biệt (QTcInterval). Các liều trên liều điều trị có mức tiếp xúc mirabegron cao hơn khoảng 2.6 và 6.5 lần mức tiếp xúc ở liều điều trị, tương ứng. Liều đơn 400 mg moxifloxacin được dùng làm đối chứng dương. Mỗi mức liều mirabegron và moxifloxacin được đánh giá trong các nhóm điều trị riêng lẻ, mỗi nhóm bao gồm giả dược – đối chứng (thiết kế bắt chéo song song). Ở cả hai giới nam và nữ được dùng mirabegron 50 mg và 100 mg, giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% một bên không vượt quá 10 msec ở bất kỳ thời điểm nào đối với khác biệt trung bình lớn nhất tương đồng về thời gian so với giả dược ở khoảng QTcl. Ở nữ giới dùng mirabegron ở liều 50 mg, khác biệt trung bình so với giả dược trên khoảng QTcl ở thời điểm 5 giờ sau dùng thuốc là 3.67 msec (giới hạn trên của KTC 95% một bên là 5.72 msec). Ở nam giới, khác biệt là 2.89 msec (giới hạn trên của KTC 95% một bên là 4.90 msec). Ở liều mirabegron 200 mg, khoảng QTcl không vượt quá 10 msec ở bất kỳ thời điểm nào ở nam giới, trong khi ở nữ giới, giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% một bên vượt quá 10 msec giữa 0.5 và 6 giờ, với khác biệt tối đa so với giả dược ở thời điểm 5 giờ mà ở đó tác động trung bình là 10.42 msec (giới hạn trên của KTC 95% một bên là 13.44 msec). Các kết quả đối với QTcF và QTclf cũng nhất quán với QTcl.

Trong nghiên cứu TQT này, mirabegron làm tăng nhịp tim trên điện tâm đồ theo cách lệ thuộc liều trong biên độ liều khảo sát từ 50 mg đến 200 mg.

Khác biệt trung bình tối đa so với giả dược ở nhịp tim dao động từ 6.7 lần/phút với mirabegron 50 mg lên đến 17.3 lần/phút với mirabegron 200 mg ở đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh.

Tác động trên tần số mạch và huyết áp ở bệnh nhân bị bàng quang tăng hoạt

Ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt (tuổi trung bình là 59 tuổi) trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, dùng Betmiga 50 mg một lần mỗi ngày, có sự gia tăng khác biệt trung bình so với giả dược khoảng 1 lần/phút đối với tần số mạch và khoảng 1 mmHg hay ít hơn ở huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương. Các thay đổi về tần số mạch và huyết áp có thể hồi phục khi ngưng điều trị.

Tác động trên áp lực nội nhãn

Mirabegron 100 mg một lần mỗi ngày không làm tăng áp lực nội nhãn ở các đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh sau 56 ngày điều trị. Trong một nghiên cứu giai đoạn 1 đánh giá tác động của Betmiga trên áp lực nội nhãn bằng kỹ thuật đo nhãn áp áp tròng Goldmann ở 310 đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh, liều mirabegron 100 mg không kém hơn giả dược đối với mục tiêu nghiên cứu chính là khác biệt điều trị trong thay đổi trung bình từ lúc khởi đầu đến ngày 56 về áp lực nội nhãn trung bình; giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% hai bên về khác biệt điều trị giữa mirabegron 100 mg và giả dược là 0.3 mm Hg.

Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn

Hiệu quả của Betmiga được đánh giá trong ba nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, trong điều trị bàng quang tăng hoạt với các triệu chứng tiểu gấp và tiểu nhiều lần kèm hoặc không kèm tiểu không kiểm soát. Các bệnh nhân nữ (72%) và nam (28%) với tuổi trung bình là 59 tuổi (biên độ 18 – 95 tuổi) được đưa vào nghiên cứu. Quần thể nghiên cứu gồm khoảng 48% bệnh nhân chưa từng điều trị kháng muscarinic cũng như khoảng 52% bệnh nhân đã được điều trị kháng muscarinic trước đó. Trong một nghiên cứu, 495 bệnh nhân trở thành nhóm đối chứng tích cực (tolterodine dạng bào chế phóng thích kéo dài).

Mục tiêu nghiên cứu chính phối hợp về hiệu quả là (1) thay đổi từ lúc khởi đầu đến kết thúc điều trị về trung bình số lần tiểu không kiểm soát mỗi 24 giờ và (2) thay đổi từ lúc khởi đầu đến kết thúc điều trị về trung bình số lần đi tiểu mỗi 24 giờ dựa trên nhật ký đi tiểu 3 ngày. Mirabegron cho thấy có sự cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược đối với mục tiêu nghiên cứu chính phối hợp cũng như các mục tiêu nghiên cứu phụ.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Cải thiện chủ quan các chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

Trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, điều trị các triệu chứng của bàng quang tăng hoạt với mirabegron một lần mỗi ngày dẫn tới sự cải thiện có ý nghĩa thống kê so với giả dược các chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ sau: Sự hài lòng điều trị và sự khó chịu do triệu chứng bệnh.

Hiệu quả ở bệnh nhân có hoặc không điều trị bàng quang tăng hoạt với thuốc kháng muscarinic trước đó

Hiệu quả được chứng minh ở bệnh nhân có hoặc không điều trị bàng quang tăng hoạt với thuốc kháng muscarinic trước đó. Ngoài ra, mirabegron cho thấy hiệu quả ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt đã ngưng điều trị kháng muscarinic trước đó do hiệu quả điều trị không đầy đủ.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Trẻ em

Cơ Quan Dược Phẩm Châu Âu đã cho phép trì hoãn nghĩa vụ đệ trình các kết quả nghiên cứu Betmiga trên một hoặc nhiều phân nhóm trẻ em trong “Điều trị bàng quang tăng hoạt vô căn” và “Điều trị tăng hoạt cơ chóp do nguyên nhân thần kinh”.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng mirabegron qua đường uống ở người tình nguyện khỏe mạnh, mirabegron được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) giữa giờ thứ 3 và 4. Khả dụng sinh học tuyệt đối tăng từ 29% ở liều 25 mg đến 35% ở liều 50 mg. C_maxvà AUC trung bình tăng tuyến tính trong biên độ liều, nhiều hơn liễu. Trong toàn bộ nhóm nghiên cứu cả nam lẫn nữ, tăng gấp đôi liều mirabegron từ 50 mg lên 100 mg làm tăng C_maxvà AUC_tau khoảng 2.9 và 2.6 lần, tương ứng, trong khi tăng gấp 4 lần liều mirabegron từ 50 mg lên 200 mg làm tăng C_maxvà AUC_taukhoảng 8.4 và 6.5 lần. Nồng độ ổn định đạt được trong vòng 7 ngày ở liều mirabegron một lần mỗi ngày.

Sau dùng thuốc một lần mỗi ngày, mức tiếp xúc mirabegron ổn định trong huyết tương là khoảng gấp đôi mức tiếp xúc thuốc sau dùng liều đơn.

Ảnh hưởng của thức ăn trên hấp thu

Dùng phối hợp viên nén 50 mg với bữa ăn nhiều mỡ làm giảm C_maxvà AUC của mirabegron 45% và 17%, tương ứng. Bữa ăn ít mỡ làm giảm C_maxvà AUC của mirabegron 75% và 51%, tương ứng. Trong các nghiên cứu giai đoạn 3, mirabegron được dùng kèm hoặc không kèm thức ăn và cho thấy cả tính an toàn và hiệu quả. Do đó, mirabegron có thể sử dụng kèm hoặc không kèm thức ăn ở liều khuyến cáo.

Phân bố

Mirabegron được phân bố rộng rãi trong cơ thể. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (V) là khoảng 1670 L. Mirabegron gắn kết (khoảng 71%) với các protein huyết tương, và có ái lực trung bình với albumin và alpha-1 acid glycoprotein. Mirabegron phân bố trong hồng cầu. Nồng độ 14C-mirabegron ở hồng cầu trong thực nghiệm là khoảng 2 lần cao hơn trong huyết tương.

Chuyển dạng sinh học

Mirabegron được chuyển hóa bằng nhiều con đường liên quan đến khử alkyl, oxy hóa, glucuronyl hóa (trực tiếp), và thủy phân amide. Mirabegron là thành phần lưu hành chính trong máu sau liều đơn t¹⁴C-mirabegron.

Hai chuyển hóa chất chính hiện diện trong huyết tương người; cả hai là các glucuronide pha 2, chiếm 16% và 11% tổng mức tiếp xúc. Các chuyển hóa chất này không có hoạt tính dược lý.

Dựa trên các nghiên cứu thực nghiệm, mirabegron không ức chế chuyển hóa các thuốc dùng phối hợp được chuyển hóa bởi các men cytochrome P450 sau đây: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2E1 vì mirabegron không ức chế hoạt tính của các men này ở nồng độ thích hợp lâm sàng. Mirabegron không gây cảm ứng CYP1A2 hoặc CYP3A. Mirabegron được tiên đoán không gây ức chế vận chuyển thuốc qua trung gian OCT có ý nghĩa lâm sàng.

Mặc dù các nghiên cứu thực nghiệm gợi ý vai trò của CYP2D6 và CYP3A4 trong chuyển hóa oxy hóa mirabegron, các kết quả nghiên cứu trên vật thể sống cho thấy các đồng đẳng men này có vai trò hạn chế trong thải trừ thuốc nói chung. Các nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu trên mô sống cho thấy sự liên quan của butyrylcholinesterase, UGT và có thể cả alcohol dehydrogenase (ADH) trong chuyển hóa của mirabegron, bên cạnh CYP3A4 và CYP2D6.

Tính đa hình CYP2D6

Ở các đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh là người chuyển hóa kém mang tính di truyền cơ chất CYP2D6 (được sử dụng thay thế cho ức chế CYP2D6), C_maxvà AUC_inftrung bình ở liều đơn 60 mg mirabegron IR (phóng thích tức thì) là 14% và 19% cao hơn người chuyển hóa mạnh, cho thấy tính đa hình gen CYP2D6 có ảnh hưởng rất ít trên mức tiếp xúc mirabegron trung bình trong huyết tương. Tương tác giữa mirabegron với một chất ức chế CYP2D6 được cho là không xảy ra và không được nghiên cứu. Không cần chỉnh liều mirabegron khi dùng chung với chất ức chế CYP2D6 hoặc ở bệnh nhân chuyển hóa kém CYP2D6.

Thải trừ

Tổng thanh thải (CL_tot) từ huyết tương là khoảng 57 L/giờ. Thời gian bán hủy (t_1/2) là khoảng 50 giờ. Thanh thải thận (CL_R) là khoảng 13 L/giờ, tương ứng với gần 25% CL_tot. Thải trừ mirabegron qua thận chủ yếu do bài tiết chủ động ở ống thận cùng với lọc cầu thận. Bài xuất trong nước tiểu đối với mirabegron không chuyển đổi là lệ thuộc liều và dao động từ khoảng 6.0% sau liều mỗi ngày 25 mg đến 12.2% sau liều mỗi ngày 100 mg. Sau dùng liều 160 mg¹⁴C-mirabegron cho người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 55% hoạt tính phóng xạ được phát hiện trong nước tiểu và 34% trong phân.

Mirabegron không chuyển đổi chiếm 45% hoạt tính phóng xạ trong nước tiểu, cho thấy sự hiện diện của các chuyển hóa chất. Mirabegron không chuyển đổi chiếm đa số hoạt tính phóng xạ trong phân.

Tuổi

C_maxvà AUC của mirabegron và các chuyển hóa chất sau nhiều liều lặp lại qua đường uống ở người tình nguyện lớn tuổi (≥ 65 tuổi) là tương tự như ở người tình nguyện trẻ tuổi hơn (18 – 45 tuổi).

Giới tính

C_maxvà AUC cao hơn khoảng 40% đến 50% ở nữ so với nam. Khác biệt và AUC theo giới tính là do khác biệt về thể trọng và sinh khả dụng.

Chủng tộc

Dược động học của mirabegron không bị ảnh hưởng bởi chủng tộc.

Suy giảm chức năng thận

Sau sử dụng liều đơn 100 mg Betmiga ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng thận nhẹ (eGFR-MDRD 60 đến 89 mL/phút/1.73 m²), C_maxvà AUC trung bình của mirabegron tăng 6% và 31% so với người tình nguyện có chức năng thận bình thường. Người tình nguyện bị suy giảm chức năng thận trung bình (eGFR-MDRD 30 đến 59 mL/phút/1.73 m²), C_maxvà AUC tăng 23% và 66%, tương ứng. Ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng thận nặng (eGFR-MDRD 15 đến 29 mL/phút/1.73 m²), các trị số C_max AUC trung bình cao hơn 92% và 118%. Mirabegron chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (GFR <15 mL/phút/1.73 m²hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo).

Suy giảm chức năng gan

Sau sử dụng liều đơn 100 mg Betmiga ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A), C_maxvà AUC trung bình của mirabegron tăng 9% và 19% so với người tình nguyện có chức năng gan bình thường. Ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh nhóm B), các trị số C_maxvà AUC trung bình cao hơn 175% và 65%. Mirabegron chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nặng (Child-Pugh nhóm C).

Cách dùng

Viên nén được dùng một lần mỗi ngày, cùng với chất lỏng, nuốt nguyên viên và không được nhai, chia nhỏ hay nghiền nát.

Liều dùng

Người lớn (kể cả bệnh nhân lớn tuổi)

Liều khuyến cáo là 50mg một lần mỗi ngày, dùng kèm hoặc không kèm thức ăn.

Những đối tượng đặc biệt

Suy giảm chức năng gan và thận

Betmiga chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (GFR <15 mL/phút/1.73 m²hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo) hoặc suy giảm chức năng gan nặng (Child-Pugh nhóm C) và do vậy, không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân này.

Bảng dưới đây liệt kê các khuyến cáo về liều dùng mỗi ngày ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc thận có hoặc không dùng phối hợp các thuốc ức chế mạnh CYP3A.

⁽¹⁾Nhẹ: GFR từ 60 đến 89 mL/phút/1.73 m²; trung bình: GFR từ 30 đến 59 mL/phút/1.73 m²; nặng: GFR từ 15 đến 29 mL/phút/1.73 m².

⁽²⁾Nhẹ: Child-Pugh nhóm A; Trung bình: Child-Pugh nhóm B.

⁽³⁾Các thuốc ức chế mạnh CYP3A: Xem phần tương tác thuốc.

Giới tính

Không cần chỉnh liều theo giới tính.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Betmiga ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác nhận.

Chưa có số liệu nghiên cứu.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Mirabegron được dùng cho người tình nguyện khỏe mạnh ở liều đơn lên đến 400 mg. Ở liều này, các phản ứng phụ được ghi nhận bao gồm đánh trống ngực (1/6 đối tượng) và tăng tần số mạch > 100 lần/phút (3/6 đối tượng). Liều lặp lại mirabegron đến 300 mg mỗi ngày trong 10 ngày cho thấy tăng tần số mạch và huyết áp tâm thu khi dùng cho người tình nguyện khỏe mạnh.

Điều trị quá liều là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong trường hợp quá liều, khuyến cáo nên theo dõi tần số mạch, huyết áp và điện tâm đồ.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Khi sử dụng thuốc Betmiga 50 bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm lược tính an toàn

Tính an toàn của Betmiga được đánh giá trên 8433 bệnh nhân bị bàng quang tăng hoạt, trong đó 5648 bệnh nhân dùng ít nhất một liều mirabegron trong chương trình nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2/3, và 622 bệnh nhân dùng Betmiga ít nhất một năm (365 ngày). Trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, 88% bệnh nhân hoàn tất điều trị với Betmiga, và 4% bệnh nhân ngưng thuốc do các biến cố nguy hại. Hầu hết các phản ứng phụ ở mức độ nhẹ đến trung bình.

Các phản ứng phụ phổ biến nhất được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với Betmiga 50 mg trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần là nhịp tim nhanh và nhiễm trùng tiết niệu. Tỷ lệ nhịp tim nhanh là 1.2% bệnh nhân dùng Betmiga 50 mg. Nhịp tim nhanh là nguyên nhân ngưng thuốc ở 0.1% bệnh nhân dùng Betmiga 50 mg. Tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu là 2.9% bệnh nhân dùng Betmiga 50 mg. Không có bệnh nhân nào dùng Betmiga 50 mg phải ngưng thuốc do nhiễm trùng tiết niệu. Các phản ứng phụ nặng gồm có rung nhĩ (0.2%).

Các phản ứng phụ được quan sát thấy trong một nghiên cứu đối chứng (chất đối vận muscarinic) kéo dài 1 năm là tương tự về biểu hiện và độ nặng với các phản ứng phụ được quan sát thấy trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần.

Danh mục liệt kê các phản ứng phụ

Bảng dưới đây trình bày các phản ứng phụ được quan sát thấy khi dùng mirabegron trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần.

Tỷ lệ các phản ứng phụ được định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000). Trong mỗi nhóm tỷ lệ, các phản ứng phụ được trình bày theo thứ tự giảm dần về độ nặng.

* Quan sát thấy trong giai đoạn hậu mãi

Báo cáo các phản ứng phụ đáng ngờ

Báo cáo các phản ứng phụ đáng ngờ sau khi thuốc được cho phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc. Nhân viên y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng phụ đáng ngờ nào.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Betmiga 50 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào có trong thuốc.
• Tăng huyết áp không kiểm soát được ở mức độ nghiêm trọng được định nghĩa khi huyết áp tâm thu ≥ 180 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 110 mmHg.

Thận trọng khi sử dụng

Cần rất thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh trong các trường hợp sau:

Suy giảm chức năng thận

Betmiga chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (GFR < 15 mL/phút/1.73 m²hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo) và do vậy, chưa được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân này. Các số liệu nghiên cứu ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng (GFR 15 đến 29 mL/phút /1.73 m²) còn ít; dựa trên một nghiên cứu dược động học, giảm liều còn 25 mg được khuyến cáo ở những bệnh nhân này. Betmiga chưa được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng (GFR 15 đến 29 mL/phút/1.73 m²) đang dùng phối hợp các thuốc ức chế mạnh CYP3A.

Suy giảm chức năng gan

Betmiga chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nặng (Child-Pugh nhóm C) và do vậy, chưa được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhẫn này. Betmiga chưa được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh nhóm B) đang dùng phối hợp các thuốc ức chế mạnh CYP3A.

Tăng huyết áp

Betmigacó thể làm tăng huyết áp. Khuyến cáo nên đo huyết áp định kỳ, đặc biệt ở các bệnh nhân tăng huyết áp.

Không khuyến cáo dùng Betmiga trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng chưa được khống chế, được định nghĩa là huyết áp tâm thu ≥ 180 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 110 mmHg.

Bệnh nhân bị chứng kéo dài QT bẩm sinh hoặc mắc phải

Betmiga ở liều điều trị, không làm kéo dài QT có ý nghĩa lâm sàng trong các nghiên cứu lâm sàng. Tuy nhiên, vì các bệnh nhân với bệnh sử rõ ràng kéo dài QT hoặc các bệnh nhân đang dùng các thuốc được biết kéo dài khoảng QT không được đưa vào các nghiên cứu này, tác động của mirabegron trên những bệnh nhân này chưa được biết. Cần thận trọng khi dùng mirabegron ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu dưới và bệnh nhân dùng các thuốc kháng muscarinic vì bàng quang tăng hoạt

Bí tiểu ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu dưới và bệnh nhân dùng các thuốc kháng muscarinic để điều trị bàng quang tăng hoạt đã được ghi nhận trong các báo cáo hậu mãi ở bệnh nhân dùng mirabegron. Nghiên cứu đối chứng lâm sàng về tính an toàn ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu dưới không thấy tăng nguy cơ bí tiểu ở bệnh nhân điều trị với Betmiga; tuy nhiên, Betmiga nên dùng thận trọng ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu dưới có ý nghĩa lâm sàng. Betmiga cũng nên dùng thận trọng ở bệnh nhân đang dùng các thuốc kháng muscarinic để điều trị bàng quang tăng hoạt.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Betmiga không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Không có nhiều số liệu nghiên cứu về sử dụng Betmiga ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu ở động vật cho thấy độc tính sinh sản.

Betmiga chưa được khuyến cáo trong thời gian mang thai và ở phụ nữ có thể mang thai không sử dụng thuốc ngừa thai.

Thời kỳ cho con bú

Mirabegron được bài xuất trong sữa động vật gặm nhấm, và do đó, được tiên đoán sẽ hiện diện trong sữa người. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá tác động của mirabegron trên sản xuất sữa ở người, sự hiện diện của mirabegron trong sữa người, hoặc tác động của mirabegron trên trẻ được cho bú sữa mẹ. Betmiga không nên dùng trong giai đoạn cho con bú.

Khả năng sinh sản

Không thấy các tác động liên quan đến điều trị của mirabegron trên khả năng sinh sản ở động vật. Tác động của mirabegron trên khả năng sinh sản ở người chưa được xác định.

Tương tác thuốc

Số liệu thực nghiệm

Mirabegron được vận chuyển và chuyển hóa qua nhiều con đường.

Mirabegron là cơ chất đối với cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, uridine diphospho-glucuronosyltransferases (UGT), P-gp (P-glycoprotein, bơm xuất bào), OCT1 (organic cation transporters, bơm nhập bào), OCT2 và OCT3. Các nghiên cứu về mirabegron sử dụng microsome từ gan người và các men CYP người tái tổ hợp cho thấy mirabegron là chất ức chế CYP2D6 trung bình, lệ thuộc thời gian, và là chất ức chế CYP3A yếu. Mirabegron ức chế vận chuyển thuốc qua trung gian P-gp ở nồng độ cao.

Số liệu trên vật thể sống

Tính đa hình của CYP2D6

Tính đa hình của gen CYP2D6 ảnh hưởng rất ít đến mức tiếp xúc mirabegron trung bình trong huyết tương. Tương tác giữa mirabegron và 1 chất ức chế CYP2D6 được cho là không xảy ra và không được nghiên cứu. Không cần chỉnh liều mirabegron khi dùng phối hợp với các chất ức chế CYP2D6 hoặc ở bệnh nhân chuyển hóa kém CYP2D6.

Tương tác giữa các thuốc

Tác động của việc dùng phối hợp nhiều thuốc trên dược động học của mirabegron và tác động của mirabegron trên dược động học của các thuốc khác được khảo sát trong các nghiên cứu đơn và đa liều. Hầu hết các tương tác thuốc được nghiên cứu sử dụng liều 100 mg mirabegron ở dạng viên nén OCAS (oral controlled absorption system, hệ thống hấp thu đường uống được kiểm soát). Các nghiên cứu tương tác giữa mirabegron với metoprolol và với metformin sử dụng mirabegron dạng phóng thích tức thì 160 mg.

Các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa mirabegron và các thuốc ức chế, cảm ứng hoặc là cơ chất đối với một trong các đồng đẳng men CYP hoặc chất vận chuyển được cho là không xảy ra ngoại trừ tác động ức chế của mirabegron trên chuyển hóa của các cơ chất CYP2D6.

Tác động của các chất ức chế men

Mức tiếp xúc mirabegron (AUC) tăng 1.8 lần khi có sự hiện khi có sự hiện diện của một chất ức chế mạnh CYP3A/P-gp là ketoconazole ở người tình nguyện khỏe mạnh. Không cần chỉnh liều khi Betmiga được phối hợp với các chất ức chế CYP3A và hoặc P-gp. Tuy nhiên, ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nhẹ đến trung bình (GFR 30 đến 89 mL/phút/1.73 m²) hoặc suy giảm chức năng gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A) đang dùng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A, chẳng hạn như itraconazole, ketoconazole, ritonavir và clarithromycin, liều khuyến cáo là 25 mg một lần mỗi ngày, kèm hoặc không kèm thức ăn. Betmiga chưa được khuyến cáo ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng (GFR 15 đến 29 mL/phút/1.73 m²) hoặc bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh nhóm B) đang dùng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A.

Tác động của các chất cảm ứng men

Các chất cảm ứng CYP3A hoặc P-gp làm giảm nồng độ mirabegron trong huyết tương. Không cần chỉnh liều mirabegron khi dùng chung với rifampicin hoặc các chất cảm ứng CYP3A hoặc P-gp khác ở liều điều trị.

Tác động của mirabegron trên các cơ chất CYP2D6

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, khả năng ức chế của mirabegron đối với CYP2D6 là trung bình và hoạt tính CYP2D6 hồi phục trong vòng 15 ngày sau khi ngưng mirabegron. Dùng liều lặp lại một lần mỗi ngày mirabegron dạng phóng thích tức thì làm tăng C_maxvà AUC của metoprolol liều đơn lên 90% và 229%, tương ứng. Dùng liều lặp lại một lần mỗi ngày mirabegron làm tăng C_maxvà AUC của desipramine liều đơn lên 79% và 241%, tương ứng.

Nên thận trọng nếu mirabegron được dùng phối hợp với các thuốc có chỉ số điều trị hẹp và được chuyển hóa đáng kể nhờ CYP2D6, chẳng hạn như thioridazine, các thuốc chống loạn nhịp nhóm 1C (chẳng hạn như flecainide, propafenone) và thuốc chống trầm cảm ba vòng (chẳng hạn như imipramine, desipramine). Cũng cần thận trọng nếu mirabegron được dùng phối hợp với các cơ chất CYP2D6 mà liều cần được cá thể hóa.

Tác động của mirabegron trên các chất vận chuyển

Mirabegron là chất ức chế yếu P-gp. Mirabegron làm tăng C_maxvà AUC của digoxin, là cơ chất đối với P-gp, lên 29% và 27%, tương ứng, ở người tình nguyện khỏe mạnh. Ở bệnh nhân dùng phối hợp Betmiga và digoxin, khởi đầu nên kê toa digoxin ở liều thấp nhất. Nồng độ digoxin huyết thanh cần được theo dõi để chỉnh liều digoxin nhằm đạt được tác dụng lâm sàng mong muốn. Khả năng ức chế P-gp của mirabegron cần được xem xét khi Betmiga được phối hợp với các cơ chất P-gp nhạy cảm, chẳng hạn như dabigatran.

Các tương tác khác

Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào được quan sát thấy khi mirabegron được dùng chung với solifenacin, tamsulosin, warfarin và metformin ở liều điều trị hoặc với thuốc ngừa thai uống kết hợp chứa ethinylestradiol và levonorgestrel. Không khuyến cáo chỉnh liều.

Tăng mức tiếp xúc mirabegron do tương tác thuốc có thể đi kèm với tăng tần số mạch.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.