Chỉ định

Stivarga được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng (colorectal cancer – CRC) di căn trước đó đã được điều trị bằng, hoặc không được coi là ứng cử viên để sử dụng phác đồ hóa trị có dẫn xuất fluoropyrimidin, liệu pháp kháng VEGF, và một liệu pháp kháng EGFR nếu bệnh nhân có tuýp KRAS hoang dã.

Dược lực học

Các đặc tính dược lý:

Nhóm dược lý: Các tác nhân chống ung thư, chất ức chế protein kinase.

Mã ATC: L01XE21

Cơ chế tác động và tác dụng dược lực học.

Regorafenib là một tác nhân bất hoạt khối u đường uống, ức chế mạnh nhiều protein kinase, bao gồm cả các kinase liên quan đến sự tân sinh mạch ở khối u (VEGFR1, -2, -3, TIE2), sinh ung thư (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) và vi môi trường khối u (PDGFR, FGFR). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, regorafenib đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh trên một số lượng lớn các mô hình khối u bao gồm các khối u đại trực được thể hiện dưới các tác dụng chống tạo mạch và chống tăng sinh. Ngoài ra, regorafenib đã cho thấy tác dụng chống di căn in vivo. Chất chuyển hóa chính ở người (M-2 và M-5) thể hiện hiệu quả tương tự so với regorafenibin vitrovà trong các mô hìnhin vivo.

Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Dược động học

• Hấp thu

Regorafenib đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương trung bình khoảng 2,5 mg / L ở khoảng 3 đến 4 giờ sau khi uống liều duy nhất 160 regorafenib dưới dạng 4 viên mỗi viên có chứa 40 mg. Sinh khả dụng tương đối trung bình của viên nén so với dạng dung dịch uống là 69-83%.

Nồng độ regorafenib và chất chuyển hóa dược lý hoạt động của nó M-2 (N-oxide) và M-5 (N-oxide và N- desmethyl) cao nhất khi được uống ra sau một bữa ăn sáng ít chất béo so với uống sau một bữa ăn sáng nhiều chất béo hoặc uống lúc đói. Mức độ phơi nhiễm với regorafenib tăng 48% khi dùng chung với bữa ăn sáng nhiều chất béo, và 36% khi dùng chung với một bữa ăn sáng ít chất béo, so với ăn chay. Mức phơi nhiễm của chất chuyển hóa M-2 và M-5 là cao hơn khi regorafenib được dùng với bữa ăn sáng ít chất béo so với ăn chay, và thấp hơn khi được dùng với một bữa ăn giàu chất béo so với ăn chay.

• Phân bố

Số liệu nồng độ – thời gian trong huyết tương của regorafenib cũng như các chất chuyển hóa chính cho thấy có nhiều đinh trong khoảng thời gian đưa liều 24 giờ, có sự tham gia của tuần hoàn gan-ruột. Trên in vitro, regorafenib gắn với protein huyết tương người với tỷ lệ cao (99,5%).

• Chuyển hóa / chuyển dạng sinh học

Regorafenib được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi chuyển hóa oxy hóa qua trung gian CYP3A4, cũng như được gắn glucuronid qua trung gian UGT1A9. Hai chất chuyển hóa chính và sáu chất chuyển hóa phụ của regorafenib đã được xác định trong huyết tương. Các chất chuyển hóa lưu hành chính của regorafenib trong huyết tương của người là M-2 (N-oxit) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl), có hoạt tính dược lý và có nồng độ tương tự như regorafenib ở trạng thái ổn định.

Sự gắn kết protein trên in vitro của M-2 và M-5 cao hơn (theo thứ tự là 99,8% và 99,95%) so với của regorafenib.

Các chất chuyển hóa có thể bị khử hoặc thủy phân trong đường tiêu hóa bởi hệ vi khuẩn chỉ cho phép tái hấp thu thuốc và các chất chuyển hóa dạng không liên hợp (tuần hoàn gan – ruột).

• Thải trừ

Sau khi uống, thời gian bán thải trung bình của regorafenib và chất chuyển hóa M-2 của nó trong huyết tương dao động trong khoảng từ 20 đến 30 giờ trong các nghiên cứu khác nhau. Thời gian bán thải trung bình của chất chuyển hóa M-5 là khoảng 60 giờ (từ 40 đến 100 giờ).

Khoảng 90% liều có hoạt tính phóng xạ đã được tìm thấy trong vòng 12 ngày sau khi dùng thuốc, với khoảng 71% liều được bài tiết trong phân (47% là chất mẹ, 24% là chất chuyển hóa), và khoảng 19% liều được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng glucuronid.

Sự bài tiết qua nước tiểu của glucuronides giảm dưới 10% ở điều kiện trạng thái ổn định. Hợp chất mẹ tìm thấy trong phân có thể được bắt nguồn từ sự thoái giáng thuốc không được hấp thu trong đường ruột của glucuronides hoặc chất chuyển hóa M-2, cũng như của thuốc không được hấp thu.

• Tuyến tính / phi tuyến tính

Sự phơi nhiễm hệ thống của regorafenib ở trạng thái ổn định tăng tỷ lệ với liều khi tăng liều lên đến 60 mg và tăng ít hơn theo tỷ lệ ở liều lớn hơn 60 mg. Tích lũy của regorafenib ở trạng thái ổn định dẫn đến tăng khoảng 2 lần nồng độ trong huyết tương, phù hợp với thời gian bán thải và số lần dùng thuốc. Ở trạng thái ổn định, regorafenib đạt được nồng độ đỉnh huyết tương trung bình khoảng 3,9 mg/L (8.1 micromolar) sau khi uống 160 mg regorafenib và tỷ lệ đỉnh-đáy của nồng độ trong huyết tương trung bình ít hơn 2.

Cả hai chất chuyển hóa, M-2 và M-5, đều thể hiện tính tích lũy phi tuyến tính. Trong khi đó, nồng độ trong huyết tương của M-2 và M-5 sau một liều regorafenib duy nhất thấp hơn nhiều so với nồng độ huyết tương của hợp chất mẹ, nồng độ trong huyết tương trạng thái ổn định của M-2 và M-5 có thể so sánh với nồng độ huyết tương regorafenib.

Thông tin bổ sung về quần thể bệnh nhân đặc biệt

• Bệnh nhân suy gan

Dược động học của Stivarga trên các bệnh nhân suy gan Child-Pugh A và B (nhẹ đến trung bình) tương tự như dược động học ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không có dữ liệu cho các bệnh nhân suy gan Child-Pugh C (nặng). Regorafenib chủ yếu đào thải qua gan, và phơi nhiễm có thể tăng lên trong nhóm dân số bệnh nhân này.

• Bệnh nhân suy thận

Hiện đã có các dữ liệu lâm sàng và dược động học dựa trên mô hình sinh lý cho thấy sự phơi nhiễm với trạng thái ổn định của regorafenib và các chất chuyển hóa của nó M-2 và M-5 là tương tự nhau ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Dược động học của regorafenib chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối. Tuy nhiên, các mô hình dược động học dựa trên sinh lý học không dự đoán bất kỳ sự thay đổi nào liên quan tiếp xúc ở những bệnh nhân này.

• Bệnh nhân lớn tuổi

Tuổi không ảnh hưởng đến dược động học của regorafenib trong khoảng tuổi nghiên cứu (29 – 85 năm).

• Giới tính

Dược động học của regorafenib không bị ảnh hưởng bởi giới tính.

• Khác biệt về dân tộc

Sự phơi nhiễm với regorafenib trong nhiều nhóm dân số châu Á khác nhau (Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc) có cùng khoảng phơi nhiễm với các bệnh nhân da trắng.

• Sinh lý điện tim / kéo dài khoảng QT

Không quan sát thấy có tác dụng kéo dài khoảng QTc sau khi uống regorafenib 160mg ở trạng thái ổn định trong một nghiên cứu QT chuyên biệt ở bệnh nhân ung thư nam và nữ.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

• Độc tính toàn thân

Sau khi dùng liều lặp lại cho chuột nhắt, chuột cống và chó, tác dụng có hại đã được quan sát trong một số cơ quan, chủ yếu ở thận, gan, đường tiêu hóa, tim, tuyến giáp, hệ thống tạo máu-/lympho, hệ nội tiết, hệ sinh sản và da. Các tác dụng này này xảy ra khi phơi nhiễm hệ thống trong khoảng hoặc thấp hơn sự phơi nhiễm được dự đoán trên người (dựa trên so sánh AUC).

Sự thay đổi của răng và xương đã được quan sát thấy ở chuột non và chuột đang tăng trưởng và chỉ ra một nguy cơ tiềm ẩn cho trẻ em và thanh thiếu niên.

• Độc tính trên gen và khả năng sinh ung thư

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư của regorafenib chưa được thực hiện.

Không có chỉ định để thử nghiệm khả năng gây độc tính trên gen của regorafenib trong các thử nghiệm tiêu chuẩnin vitrovàin vivoở chuột.

• Độc tính trên sinh sản và phát triển

Các nghiên cứu chuyên biệt trên sinh sản chưa được thực hiện. Tuy nhiên, tiềm năng của regorafenib ảnh hưởng xấu đến sinh sản nam và nữ đã được xem xét dựa trên các thay đổi hình thái học trong tinh hoàn, buồng trứng và tử cung quan sát thấy sau khi dùng thuốc với liều lặp lại ở chuột và chó với mức phơi nhiễm nhỏ hơn mức phơi nhiễm dự kiến ở người (dựa trên so sánh AUC). Những thay đổi chỉ hồi phục một phần.

Một tác dụng của regorafenib trên sự phát triển trong tử cung đã được thể hiện trên thỏ ở mức phơi nhiễm nhỏ hơn mức phơi nhiễm dự kiến ở người (dựa trên so sánh AUC). Những phát hiện chính bao gồm dị tật ở hệ tiết niệu, tim và các mạch máu lớn, và xương.

Stivarga phải được kê đơn bởi bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu điều trị ung thư.

Cách dùng

Stivarga nên được uống cùng thời điểm mỗi ngày. Các viên thuốc phải được nuốt nguyên viên với nước sau một bữa ăn nhẹ.

Liều dùng

Liều khuyến cáo là 160 mg regorafenib (4 viên Stivarga, mỗi viên chứa 40 mg regorafenib), uống một lần mỗi ngày trong 3 tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần.

Nên tiếp tục điều trị khi vẫn thấy có lợi ích hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không thể chấp nhận được (xem phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Bệnh nhân có tình trạng toàn thân (PS) bằng 2 hoặc cao hơn được loại ra khỏi nghiên cứu lâm sàng. Có rất ít dữ liệu trên bệnh nhân có chỉ số PS≥2.

Hiệu chỉnh liều

Có thể cần ngừng và/ hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng theo từng bậc 40 mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80 mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160 mg.

Để khuyến cáo hiệu chỉnh liều và các biện pháp áp dụng trong trường hợp có phản ứng da lòng bàn tay- chân (Hand Foot Skin Reaction- HFSR /- Hội chứng tay- chân / hội chứng loạn cảm đỏ lòng bàn tay- bàn chân), xem Bảng 1.

Bảng 1: Hiệu chỉnh liều và các biện pháp được khuyến nghị đối với hội chứng tay- chân (HFSR).

Các cách hiệu chỉnh liều và các biện pháp cần áp dụng được khuyến nghị trong trường hợp các xét nghiệm chức năng gan xấu đi có liên quan đến trị liệu bằng Stivarga, xem bảng 2 (cũng xem phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Bảng 2: Các biện pháp và cách hiệu chỉnh liều được khuyến cáo trong trường hợp có bất thường về các xét nghiệm chức năng gan liên quan đến thuốc.

Thông tin bổ sung về các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Các bệnh nhân suy gan

Không quan sát thấy có sự khác biệt lâm sàng quan trọng về sự phơi nhiễm giữa các bệnh nhân có suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) so với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình.

Khuyến cáo giám sát chặt chẽ an toàn trên những bệnh nhân này (xem thêm phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng” và “Đặc điểm dược động học”).

Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này.

Bệnh nhân suy thận

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không quan sát thấy có sự khác biệt về tính phơi nhiễm, an toàn hoặc hiệu quả giữa các bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các dữ liệu dược động học còn hạn chế cho thấy không có sự khác biệt trong sự phơi nhiễm ở những bệnh nhân suy thận trung bình. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (xem thêm phần “Đặc điểm dược động học”). Không có dữ liệu lâm sàng cho các bệnh nhân suy thận nặng.

Người già

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác nhau đáng kể trong phơi nhiễm. tính an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân già (tuổi ≥ 65) và bệnh nhân trẻ. Có rất ít thông tin ở bệnh nhân trên 75 tuổi.

Trẻ em

Không dùng Stivarga ở bệnh nhi trong chỉ định ung thư đại trực tràng.

Làm gì khi dùng quá liều?

Liều cao nhất của Stivarga được nghiên cứu trên lâm sàng là 220 mg mỗi ngày. Phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất ở liều này là các biến cố trên da, mất giọng, tiêu chảy , viêm niêm mạc, khô miệng, chán ăn, tăng huyết áp , và mệt mỏi.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều Stivarga. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng Stivarga ngay lập tức, với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất được áp dụng bởi một chuyên gia y tế, và bệnh nhân cần được theo dõi cho đến khi ổn định lâm sàng.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên một liều Stivarga, sau đó nên uống lại trong cùng một ngày ngay sau khi bệnh nhân nhớ ra. Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù đắp cho liều đã quên.

Tóm tắt thông tin về an toàn

Thông tin về an toàn tổng thể của Stivarga được dựa trên dữ liệu từ hơn 1.200 bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm dữ liệu pha III có đối chứng placebo trên 500 bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn (CRC). Phản ứng có hại của thuốcthường gặp nhất(≥ 30%) ở bệnh nhân dùng Stivarga là suy nhược/ mệt mỏi, phản ứng da chân- tay, tiêu chảy, giảm sự thèm ăn và giảm lượng thức ăn, tăng huyết áp, mất giọng và nhiễm trùng .

Các phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng nhấtở những bệnh nhân dùng Stivarga là tổn thương gan nặng, xuất huyết và thủng đường tiêu hóa.

Bảng các phản ứng có hại

Các phản ứng có hại được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân điều trị bằng Stivarga được thể hiện trong Bảng 3. Chúng được phân loại theo các hệ cơ quan. Thuật ngữ MedDRA thích hợp nhất được sử dụng để mô tả một phản ứng nhất định và các từ đồng nghĩa của nó và bệnh lý liên quan.

Phản ứng có hại của thuốc được phân nhóm theo tần suất. Các nhóm tần suất được xác định bởi các quy ước sau đây: Rất thường gặp: ≥ 1/10; Thường gặp: ≥ 1/100 đến <1/10; Ít gặp: ≥ 1/1.000 đến <1/100; Hiếm gặp: 1/10.000 đến <1/1.000.

Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

Bảng 3: Các phản ứng có hại được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân điều trị với Stivarga

Một số ca tử vong đã được báo cáo.

^**Hội chứng palmar-plantar erythrodysesthesia trong thuật ngữ MedDRA

^#Theo tiêu chuẩn tổn thương gan do thuốc (drug-induced liver injury -DILI) của nhóm chuyên gia DILI quốc tế.

Mô tả một số phản ứng có hại

Xuất huyết

Trong hai thử nghiệm pha III có đối chứng placebo, tỷ lệ chung của biến cố xuất huyết/ chảy máu là 19,3% ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga. Hầu hết các trường hợp có biến cố chảy máu ở bệnh nhân điều trị bằng Stivarga có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ 1 và 2: 16,9%), đáng chú ý nhất là chảy máu cam (7,6%). Biến cố gây tử vong trên các bệnh nhân được điều trị bằng Stivarga ít gặp (0.6%), và xảy ra ở đường hô hấp, tiêu hóa và sinh dục.

Nhiễm trùng

Trong hai thử nghiệm pha III có đối chứng placebo, bệnh nhân điều trị với Stivarga bị nhiễm trùng nhiều hơn so với bệnh nhân dùng giả dược (tất cả các mức độ: 31,0% so với 14,4%). Hầu hết các nhiễm trùng ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ l và 2: 22,9%), và bao gồm nhiễm trùng đường tiểu (6.8%) cũng như nhiễm nấm ở niêm mạc và nhiễm nấm toàn thân (2,4%). Không có sự khác biệt về các hậu quả gây tử vong liên quan đến nhiễm trùng giữa các nhóm điều trị (0,6% ở nhóm Stivarga so với 0.6%, ở nhóm placebo).

Phản ứng da lòng bàn tay – chân

Trong thử nghiệm pha III có đối chứng placebo trên bệnh nhân CRC di căn, tần suất chung của phản ứng da lòng bàn tay-chân là 45,2% ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga so với 7,1% ở những bệnh nhân dùng placebo. Hầu hết các trường hợp phản ứng da tay – chân ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga xuất hiện trong chu kỳ điều trị đầu tiên và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ 1 và 2: 28,6%, CRC). Tỷ lệ phản ứng da lòng bàn tay-chân mức độ 3 là 16,6% (CRC).

Tăng huyết áp

Trong thử nghiệm pha III có đối chứng placebo trên bệnh nhân CRC di căn, tỷ lệ chung của tăng huyết áp là 30,4% ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga so với 7,9% ở những bệnh nhân dùng placebo. Hầu hết các trường hợp tăng huyết áp ở bệnh nhân được điều trị với Stivarga xuất hiện trong chu kỳ điều trị đầu tiên và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ 1 và 2: 22,8%). Tỷ lệ tăng huyết áp mức độ 3 là 7,6% (CRC).

Các bất thường về xét nghiệm

Những bất thường về xét nghiệm cần điều trị khẩn cấp được quan sát thấy trong các thử nghiệm pha III có đối chứng placebo được trình bày trong Bảng 4 (xem thêm phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Các tác dụng phụ có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc cần được báo cáo cho bác sỹ.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất và bất kỳ thành phần tá dược nào trong công thức thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Các tác dụng trên gan

Những bất thường về xét nghiệm chức năng gan (alanine aminotransferase -ALT, aspartate aminotransferase -AST và bilirubin) thường được quan sát ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga. Những bất thường nghiêm trọng về các xét nghiệm chức năng gan (mức độ 3 đến 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng (bao gồm cả tử vong) đã được báo cáo trên một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân (xem phần “Tác dụng không mong muốn’).

Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm chức năng gan (ALT, AST và bilirubin) trước khi bắt đầu điều trị Stivarga và giám sát chặt chẽ (ít nhất 2 tuần/ lần) trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, nên tiếp tục giám sát định kỳ ít nhất là hàng tháng và khi có chỉ định lâm sàng.

Regorafenib là một chất ức chế men uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A1 (xem phần “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”). Tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) nhẹ có thể xảy ra ở các bệnh nhân bị hội chứng Gilbert.

Đối với những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan xấu đi có thể do điều trị bằngStivarga(ví dụ khi không có nguyên nhân nào khác rõ ràng, như tắc mật sau gan hoặc tiến triển của bệnh), cần tuân thủ việc điều chỉnh liều và những lời khuyên về giám sát trong Bảng 2 (xem phần “Liều dùng và cách dùng” – mục Hiệu chỉnh liều”).

Cần giám sát chặt chẽ về an toàn chung trên các bệnh nhân có suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem phần “Liều dùng và cách dùng” – mục “Bệnh nhân suy gan” và “Đặc điểm dược động học”). Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này và sự phơi nhiễm có thể bị tăng lên ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân có khối u đột biến KRAS

Ở những bệnh nhân có khối u đột biến KRAS, thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) được ghi nhận có cải thiện đáng kể và hiệu quả trên sống còn toàn bộ (OS) đã được ghi nhận là thấp hơn về mặt số lượng (xem phần “Các đặc tính dược lực học”). Do độc tính liên quan đến điều trị là đáng kể, các bác sĩ nên đánh giá một cách cẩn thận lợi ích và rủi ro khi kê toa regorafenib ở bệnh nhân có khối u đột biến KRAS.

Xuất huyết

Stivarga có liên quan đến tăng tần suất các biến cố chảy máu, đôi khi gây tử vong. (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Cần giám sát số lượng các tế bào máu và các thông số đông máu trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ chảy máu, và trên những bệnh nhân điều trị với các chất chống đông (như warfarin) hoặc dùng các sản phẩm điều trị đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong các trường hợp chảy máu cần can thiệp y tế khẩn cấp, nên cân nhắc ngừng hẳn Stivarga.

Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim

Stivarga có liên quan với sự gia tăng tần suất mắc mới bệnh tim thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định hoặc cơn đau thắt ngực mới khởi phát (trong vòng 3 tháng bắt đầu điều trị Stivarga), nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng bắt đầu điều trị Stivarga) và bệnh nhân có phân độ suy tim NYHA II hoặc cao hơn bị loại khỏi nghiên cứu lâm sàng.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ và/ hoặc nhồi máu cơ tim tiến triển được khuyến cáo sử dụng ngắt quãng Stivarga cho đến khi bệnh được giải quyết. Quyết định tái điều trị Stivarga phải dựa trên xem xét cẩn thận những lợi ích và rủi ro tiềm tàng của từng bệnh nhân. Nên chấm dứt điều trị Stivarga nếu không có hướng giải quyết.

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome – RPLS) đã được báo cáo có liên quan với việc điều trị Stivarga (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Các dấu hiệu và triệu chứng của RPLS bao gồm co giật, đau đầu, tình trạng rối loạn tâm thần, rối loạn thị giác hoặc mù vỏ não, có hoặc không có kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán xác định RPLS cần chụp ảnh não. Ở những bệnh nhân xuất hiện RPLS, ngừng sử dụng Stivarga, cùng với kiểm soát tăng huyết áp và điều trị hỗ trợ các triệu chứng khác. Chưa rõ tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại liệu pháp Stivarga ở những bệnh nhân trước đó trải qua RPLS.

Thủng và rò đường tiêu hóa

Thủng và rò đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Những sự cố này cũng được biết là các biến chứng thường gặp liên quan đến bệnh ở những bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Cần ngừng Stivarga ở những bệnh nhân bị thủng hoặc có lỗ rò đường tiêu hóa. Chưa biết về tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại Stivarga sau khi bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa.

Tăng huyết áp động mạch

Stivarga có liên quan với tăng tần suất mắc tăng huyết áp động mạch (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Cần kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu điều trị với Stivarga. Khuyến cáo theo dõi huyết áp và điều trị tăng huyết áp theo hướng dẫn điều trị chuẩn. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hay kéo dài cho dù đã điều trị đầy đủ, nên tạm ngừng Stivarga và/ hoặc giảm liều theo quyết định của bác sĩ điều trị (xem phần “Liều lượng và cách dùng” – mục “Hiệu chỉnh liều”). Trong trường hợp của tăng huyết áp kịch phát, nên ngừng sử dụng Stivarga.

Các biến chứng trên việc làm lành vết thương

Không có nghiên cứu chính thức được thực hiện về tác dụng của Stivarga trên việc làm lành vết thương. Tuy nhiên, do các sản phẩm điều trị có đặc tính chống tạo mạch có thể ức chế hoặc ảnh hưởng đến sự làm lành vết thương, khuyến cáo tạm thời ngừng Stivarga vì lý do thận trọng ở những bệnh nhân phải có phẫu thuật lớn. Kinh nghiệm lâm sàng về thời gian bắt đầu lại điều trị sau can thiệp phẫu thuật lớn còn hạn chế. Vì vậy, quyết định tiếp tục điều trị Stivarga sau một can thiệp phẫu thuật lớn cần phải dựa trên đánh giá lâm sàng về tình trạng lành của vết thương.

Độc tính trên da

Phản ứng da lòng bàn tay – bàn chân (HFSR/ palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) và phát ban là các phản ứng có hại trên da thường gặp nhất của Stivarga (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm điều trị các vết chai và sử dụng đệm giày và găng tay để ngăn chặn áp lực ấn mạnh lên gan bàn chân và lòng bàn tay. Điều trị HFSR có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem có tác dụng tiêu sừng (ví dụ như kem có urê, salicylic acid, hoặc alpha hydroxyl acid- được bôi một cách vừa đủ chỉ trên các khu vực bị ảnh hưởng) và các loại kem dưỡng ẩm (được bôi rộng) để làm giảm triệu chứng. Giảm liều và/ hoặc ngừng tạm thời Stivarga, hoặc trong các trường hợp nặng hay kéo dài, cần cân nhắc ngừng lâu dài Stivarga (xem phần “Liều lượng và cách dùng” – mục “Hiệu chỉnh liều”).

Các bất thường về xét nghiệm sinh hóa và chuyển hóa

Stivarga có liên quan đến tăng tần suất có bất thường về điện giải (bao gồm hạ phosphate máu, hạ calci máu, hạ natri máu và hạ kali máu) và các bất thường về chuyển hóa (bao gồm cả tăng hoóc môn kích thích tuyến giáp, lipase và amylase). Những bất thường nói chung là từ nhẹ đến trung bình không liên quan đến biểu hiện lâm sàng, và thường không cần tạm ngừng thuốc hoặc giảm liều. Khuyến cáo cần giám sát các thông số sinh hóa và chuyển hóa trong quá trình điều trị Stivarga và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế phù hợp với các hướng dẫn thực hành lâm sàng nếu cần. Tạm ngừng hoặc giảm liều hoặc ngưng vĩnh viễn Stivarga cần được xem xét trong trường hợp bất thường đáng kể kéo dài hoặc tái phát (xem phần “Liều lượng và cách dùng” – mục “Hiệu chỉnh liều”).

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về những ảnh hưởng của Stivarga trên khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Nếu bệnh nhân có các triệu chứng ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng khi điều trị với Stivarga, họ không được lái xe hay vận hành máy móc cho đến khi các ảnh hưởng giảm bớt.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Tránh thai

Phụ nữ có khả năng mang thai phải được thông báo rằng regorafenib có thể gây hại cho thai.

Phụ nữ khả năng mang thai và nam giới nên đảm bảo sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và kéo dài đến 8 tuần sau khi hoàn tất điều trị.

Phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng của regorafenib ở phụ nữ mang thai.

Dựa trên cơ chế tác dụng, regorafenib bị nghi ngờ gây ra tổn hại cho thai khi dùng trong thời gian mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem dữ liệu “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng’).

Không nên sử dụng Stivarga trong thời kỳ mang thai, trừ khi rõ ràng là cần thiết và sau khi xem xét cẩn thận những lợi ích cho mẹ và nguy cơ cho thai nhi.

Cho con bú

Chưa biết liệu regorafenib/ chất chuyển hóa có được bài tiết trong sữa mẹ hay không.

Ở chuột, regorafenib/ chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa.

Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ, Regorafenib có thể gây hại cho sự tăng trưởng và phát triển của trẻ em (xem dữ liệu “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”). Phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị vớiStivarga.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về tác dụng của Stivarga trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản của động vật đực và cái (xem dữ liệu “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”).

Tương tác thuốc

Chất ức chế / cảm ứng CYP3A4

Số liệuin vitrochỉ ra rằng regorafenib được chuyển hóa bởi cytochrome CYP3A4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase UGT1A9.

Dùng ketoconazole (400 mg trong 18 ngày) một chất ức chế CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160 mg vào ngày 5) dẫn đến sự gia tăng phơi nhiễm regorafenib trung bình (AUC) khoảng 33%, và giảm sự phơi nhiễm của các chất chuyển hóa có hoạt tính, M-2 (N-oxit) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl) trung bình khoảng 90%. Cần tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 (ví dụ như clarithromycin, nước ép bưởi, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin và voriconazole) vì ảnh hưởng của chúng trên sự phơi nhiễm với trạng thái ổn định của regorafenib và các chất chuyển hóa của nó (M-2 và M-5) chưa được nghiên cứu.

Dùng rifampin (600 mg trong 9 ngày), một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160 mg vào ngày 7) dẫn đến làm giảm AUC của regorafenib trung bình khoảng 50%, tăng 3 đến 4 lần phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính M-5, và không thay đổi phơi nhiễm của chất chuyển hóa có hoạt tính M-2. Các chất cảm ứng mạnh hoạt tính CYP3A4 khác (ví dụ như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa regorafenib. Do sự giảm nồng độ trong huyết tương của regorafenib có thể dẫn đến giảm hiệu quả, cần tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4, hoặc nên xem xét lựa chọn một thuốc thay thế khi dùng đồng thời, không có hoặc rất ít có khả năng cảm ứng CYP3A4.

Cơ chất UGT1A1 và UGT1A9

Số liệu in vitro cho thấy regorafenib cũng như các chất chuyển hóa hoạt động của nó M-2 ức chế glucuronid hóa trung gian bởi uridine transferases glucuronosyl diphosphate UGT1A1 và UGT1A9, trong khi M-5 chỉ ức chế UGT1A1 ở nồng độ đạt được trong cơ thể ở trạng thái ổn định.

Dùng regorafenib với một khoảng nghỉ dài 5 ngày trước khi dùng irinotecan làm tăng khoảng 44% AUC trung bình của SN-38, một cơ chất của UGT1A1 và là một chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Cũng quan sát thấy có sự gia tăng phơi nhiễm trung bình AUC với irinotecan khoảng 28%. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm hệ thống với các cơ chất của UGT1A1 và UGT1A9.

Cơ chất BCRP (Breast cancer resistance protein: Protein kháng ung thư vú) và P-glycoprotein

Dữ liệuin vitrocho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế -BCRP và P-glycoprotein. Điều trị đồng thời regorafenib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cơ chất của BCRP, như methotrexate,hoặc các cơ chất của P-glycoprotein, như digoxin.

Cơ chất chọn lọc của các phân nhóm CYP

Dữ liệuin vitrocho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế cạnh tranh của các cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 ở nồng độ đạt đượcin vivoở trạng thái ổn định (nồng độ đinh trong huyết tương là 8,1 micromolar). Tiềm năng ức chếin vitrođối với CYP3A4 và CYP2C19 ít rõ ràng hơn.

Một nghiên cứu lâm sàng thăm dò cơ chất đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của 14 ngày dùng regorafenib với liều 160 mg trên dược động học các cơ chất của CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazole) và CYP3A4 (midazolam). Dữ liệu dược động học cho thấy rằng regorafenib có thể được dùng đồng thời với các chất nền CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, và CYP2C19 mà không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (xem thêm phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Kháng sinh

Phân tích nồng độ – thời gian cho thấy regorafenib và các chất chuyển hóa của nó có thể trải qua tuần hoàn gan-ruột (xem phần “Các đặc tính dược động học”). Việc sử dụng đồng thời với kháng sinh mà có ảnh hưởng đến thần kinh thực vật đường tiêu hóa có thể gây cản trở cho tuần hoàn gan-ruột của regorafenib và có thể dẫn đến giảm sự phơi nhiễm của regorafenib. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thể làm giảm hiệu quả của regorafenib.

Các thuốc gắn acid mật

Regorafenib, M-2 và M-5 có khả năng trải qua tuần hoàn ruột-gan (xem phần 5.2). Các thuốc gắn acid mật như cholestyramin và cholesterol có thể tương tác với regorafenib bằng cách hình thành phức hợp không hòa tan có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu (hoặc tái hấp thu), vì vậy dẫn đến khả năng giảm sự phơi nhiễm. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thế dẫn đến giảm hiệu quả của regorafenib.

Không quá 30°C.

Lưu trữ trong bao bì ban đầu để tránh ẩm.