Chỉ định

Thuốc Hania chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Điều trị triệu chứng và làm giảm tạm thời chứng sa sút trí tuệ nhẹ, vừa và nặng trong bệnh Alzheimer (sa sút trí tuệ trước tuổi già hoặc sa sút trí tuệ tuổi già).
• Điều trị triệu chứng sa sút trí tuệ do mạch máu (sa sút trí tuệ trong bệnh mạch máu não).

Dược lực học

Nhóm thuốc: Điều trị sa sút trí tuệ, kháng cholinesterase.

Mã ATC: N06DA02

Donepezil hydrochlorid, một dẫn xuất của piperidin, là một thuốc ức chế thuận nghịch acetylcholinesterase, một cholinesterase chiếm ưu thế trong não. Thuốc là một chất đối kháng cholinesterase gắn thuận nghịch vào cholinesterase (như acetylcholinesterase) và làm bất hoạt chất này, do đó, ức chế sự thủy phân acetylcholin. Điều này làm tăng nồng độ acetylcholin ở các synap cholinergic. Hoạt tính kháng acetylcholinesterase của donepezil tương đối đặc trưng đối với acetylcholinesterase ở não so với sự ức chế của butyrylcholinesterase ở các mô ngoại biên.

Sự thiếu hụt acetylcholin do mất chọn lọc các tế bào thần kinh cholinergic ở vỏ não, thùy trán, thùy đỉnh, thủy thái dương, nhân trám và hồi hải mã và cũng tại các hạch nền và hạ khâu não được thừa nhận là một trong các đặc trưng sinh lý bệnh học đầu tiên của bệnh Alzheimer làm mất trí và thiếu hụt nhận thức.

Vì vỏ não thiếu hụt chất dẫn truyền thần kinh này đã giải thích được một số biểu hiện lâm sàng của sự sa sút trí tuệ nhẹ và vừa, nên việc tăng cường chức năng cholinergic bằng một thuốc ức chế acetylcholinesterase như tacrin hoặc donepezil là một trong các phương pháp điều trị.

Vì hệ thống tế bào thần kinh trung tâm cuối cùng đi đến thoái hóa rộng ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, nên về lý thuyết, hiệu lực của các thuốc kháng cholinesterase có thể giảm sút khi bệnh tiến triển và khi còn ít tế bào thần kinh cholinergic hoạt động.

Dược động học

Hấp thu

Donepezil hydrochlorid hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa của viên nén 10 mg trong huyết tương đạt được trong vòng 3 – 4 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán hủy cuối cùng của thuốc khoảng 70 giờ, do đó, việc dùng liều duy nhất hàng ngày sẽ dẫn đến sự tiếp cận dần với trạng thái ổn định.

Trạng thái gần như ổn định sẽ đạt được trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Một khi đã đạt được trạng thái ổn định, nồng độ donepezil hydrochlorid trong huyết tương và các thông số dược động học liên quan sẽ rất ít biến đổi tại các thời điểm khác nhau trong ngày.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của donepezil hydrochlorid.

Phân bố

Khoảng 95% donepezil hydrochlorid liên kết với protein huyết tương. Sự liên kết với protein huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính 6-O-desmethyldonepezil chưa được biết rõ. Sự phân bố donepezil hydrochlorid ở các mô khác nhau của cơ thể chưa được biết rõ.

Tuy nhiên, trong một nghiê cứu quy mô lớn được tiến hành trên nam tình nguyện viên khỏe mạnh, sử dụng liều đơn 5 mg ‘C-donepezil hydrochlorid, sau 240 giờ, khoảng 28% đồng vị đánh dấu vẫn chưa được thu hồi. Điều này cho thấy rằng donepezil hydrochlorid và
hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tồn tại trong cơ thể hơn 10 ngày.

Chuyển hóa, thải trừ

Donepezil hydrochlorid thải trừ qua nước tiểu ở cả dạng không đổi và chất chuyển hóa.

Thuốc chuyển hóa nhiều qua hệ thống cytochrom P450 thành nhiều chất chuyển hóa khác nhau và chưa xác định được tất cả các chất chuyển hóa của thuốc. Sau khi dùng một liều đơn 5 mg donepezil hydrochlorid đánh dấu¹⁴C, mức phóng xạ trong huyết tương, được tính theo % liều dùng, hiện diện chủ yếu ở dạng không đổi (30%), 6-O-desmethyl donepezil (11%)- chất chuyển hóa duy nhất thể hiện hoạt tính tương tự như donepezil hydrochlorid), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) và dẫn chất liên hợp glucuronid
của 5-O-desmethyl donepezil (3%). Khoảng 57% tổng lượng phóng xạ được thu hồi từ nước tiểu (17% dưới dạng không đổi), và 14,5% được thu hồi từ phân, cho thấy biến đổi sinh học và thải trừ qua nước tiểu là các con đường thải trừ chính của thuốc. Không có bằng chứng cho thấy donepezil hydrochloride và/hoặc bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó tham gia vào chu trình gan ruột.

Nồng độ donepezil trong huyết tương giảm dần với thời gian bán hủy khoảng 70 giờ. Giới tính, chủng tộc và tiền sử hút thuốc không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ trong huyết tương của donepezil hydrochlorid. Dược động học của donepezil không được nghiên cứu chính thức ở người cao tuổi khỏe mạnh hoặc bệnh nhân Alzheimer hay sa sút trí tuệ trong bệnh mạch máu não. Tuy nhiên, nồng độ trung bình trong máu ở những bệnh nhân này gần tương đương với nồng độ của nó ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Bệnh nhân suy gan nhẹ đến vừa có tăng nồng độ donepezil ở trạng thái ổn định, diện tích dưới đường cong trung bình 48% và tăng Cmax 39%.

Cách dùng

Thuốc dùng theo đường uống. Thuốc có thể dùng cùng với bữa ăn hoặc không, thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thụ của donepezil.

Nuốt toàn bộ viên thuốc với nước. Uống thuốc vào buổi tối, trước khi đi ngủ.

Liều dùng

Người lớn

Liều khởi đầu là 5 mg x 1 lần/ ngày. Duy trì liều 5 mg/ ngày trong ít nhất 1 tháng để đánh giá đáp ứng lâm sàng ban đầu đối với điều trị cũng như đạt được nồng độ thuốc ổn định.

Sau một tháng quan sát lâm sàng với liều 5 mg/ngày, có thể tăng liều lên 10 mg x 1 lần/ngày. Liều tối đa được khuyến cáo là 10 mg. Các liều lớn hơn 10 mg chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Quá trình điều trị cần được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị suy giảm trí nhớ. Nên tiến hành chẩn đoán theo các hướng dẫn có liên quan (như DSM IV, ICD 10). Chỉ nên bắt đầu điều trị bằng donepezil nếu bệnh nhân có người chăm sóc để được thường xuyên theo dõi lượng thuốc uống của bệnh nhân.

Tiếp tục điều trị duy trì nếu vẫn còn thu được lợi ích điều trị. Do đó, lợi ích trên làm sàng của donepezil nên được đánh giá lại thường xuyên. Có thể cân nhắc ngừng điều trị bằng donepezil trong trường hợp điều trị không còn hiệu quả. Không dự đoán được đáp ứng của từng cá thể bệnh nhân với donepezil.

Khi ngừng điều trị, các tác dụng có lợi của donepezil sẽ giảm dần.

Trẻ em

Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Suy gan, suy thận

Có thể dùng phác đồ điều trị tương tự cho bệnh nhân suy thận vì trong trường hợp này, sự thanh thải của donepezil hydrochlorid không bị ảnh hưởng.

Có thể cân nhắc tăng liều theo khả năng dung nạp của từng bệnh nhân, nhưng thông thường, không cần điều chỉnh liều ở người suy gan nhẹ và vừa. Không có dữ liệu về việc sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan nặng.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Việc dùng quá liều thuốc ức chế acetylcholinesterase có thể dẫn đến cơn tiết acetylcholin, biểu hiện là buồn nôn, nôn nặng, tiết nước bọt, đổ mồ hôi, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, giảm hô hấp, đột quỵ và co giật. Có khả năng làm tăng nhược cơ và có thể dẫn đến tử vong nếu các cơ hô hấp bị ảnh hưởng.

Xử trí: Trong bất cứ trưởng hợp quá liều với thuốc ức chế acetylcholinesterase nào, nên dùng các biện pháp hỗ trợ toàn thân. Thuốc kháng cholinergic như atropin có thể được sử dụng làm thuốc giải độc trong trường hợp quá liều với donepezil. Atropin sulfat được dùng với liều khởi đầu 1-2 mg, tiêm tĩnh mạch, liều kế tiếp được dựa trên đáp ứng lâm sàng.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Các ADR thường gặp nhất là tiêu chảy, co cứng cơ, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, chóng mặt, mất ngủ.

Thường gặp: ADR > 1/100

• TKTW: Mất ngủ, nhức đầu, đau, mệt mỏi, choáng váng, giấc mơ khác thường, tình trạng kích động, ảo giác, trầm cảm, lú lẫn, dễ xúc động, rối loạn nhân cách, sốt, ngủ lơ mơ, tiếng rên khác thường, hung hăng, lo âu, mất ngôn ngữ, hoang tưởng, bồn chồn, dễ bị kích thích, chóng mặt.
• Tim mạch: Tăng huyết áp, đau ngực, chảy máu, ngất, hạ huyết áp, rung tâm nhĩ, điện tâm đồbất thường, phù, suy tim, phù ngoại biên, giãn mạch.
• Hô hấp: Viêm phế quản, họ tăng lên, khó thở, viêm họng, viêm phổi.
• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, giảm cân, đau bụng, táo bón, khó tiêu, đau thượng vị, đại tiện mất chủ động, viêm dạ dày – ruột, đau răng.
• Da: Vết thâm tím, eczema, ngứa, ban, loét da, mày đay.
• Nội tiết và chuyển hóa: Mất nước, tăng lipid máu, giảm tình dục.
• Sinh dục – niệu: Đi tiểu nhiều lần, đái dầm, viêm bàng quang, tiểu tiện ra máu, tiểu tiện đêm, glucose niệu.
• Huyết học: Bầm tím, thiếu máu.
• Gan: Tăng alkalin phosphatase.
• Thần kinh – cơ và xương: Co cứng cơ, đau lưng, tăng creatinin phosphokinase, viêm khớp, mất điều phối, gãy xương, dáng đi khác thường, tăng lactat dehydrogenase, dị cảm, run, yếu ót.
• Mắt: Nhìn mờ, đục thủy tinh thể, kích thích mắt.
• Khác: Nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, toát mồ hôi, triệu chứng cúm.

Ít gặp: 1/1000 < ADR < 1/100

• TKTW: Động kinh.
• Tim mạch: Nhịp tim chậm.
• Tiêu hóa: Chảy máu tiêu hóa, loét dạ dày – tá tràng.

Hiếm gặp: ADR< 1/1000

• TKTW: Triệu chứng ngoại tháp.
• Tim mạch: Đau thắt ngực, block xoang nhĩ, block dẫn truyền nhĩ – thất.
• Tiêu hóa: Loét tiêu hóa, chảy máu dạ dày – ruột.
• Gan: Rối loạn chức năng gan.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Trong trường hợp xảy ra ảo giác, tình trạng kích động và hành vi hung hãng, cần giảm liều hoặc ngừng điều trị với donepezil. Trong trường hợp rối loạn chức năng gan không rõ nguyên nhân, nên cân nhắc việc ngừng điều trị với donepezil.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Hania chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Chống chỉ định với bệnh nhân mẫn cảm với donepezil, dẫn xuất piperidin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Việc điều trị nên được bắt đầu bởi một thầy thuốc có kinh nghiệm trong việc điều trị chứng sa sút trí tuệ. Sự chẩn đoán nên dựa theo những hướng dẫn đã được công nhận (như DSM IV, ICD 10). Việc điều trị bằng donepezil chỉ nên bắt đầu khi đã có người chăm sóc bệnh nhân, chịu trách nhiệm theo dõi bệnh nhân uống thuốc một cách đều đặn. Điều trị duy trì có thể tiếp tục khi thuốc vẫn còn hiệu quả điều trị đối với bệnh nhân. Do đó, hiệu quả lâm sàng của donepezil nên được đánh giá lại một cách thường xuyên. Nên xem xét ngưng điều trị khi hiệu quả điều trị không còn nữa. Sự đáp ứng của từng cá nhân đối với donepezil không thể đoán trước được. Sử dụng thuốc trên bệnh nhân bị những loại sa sút trí tuệ khác hay những loại suy giảm trí nhớ khác (như giảm nhận thức nhẹ có mất trí nhớ) đang được nghiên cứu.

Gây mê: giống như các thuốc ức chế cholinesterase, thuốc có thể làm tăng tác dụng giãn cơ kiểu succinylcholin trong quá trình gây mê.

Tim mạch: Do cơ chế hoạt động được lý, các thuốc ức chế cholinesterase có thể làm tăng tác dụng cường đối giao cảm trên nhịp tim (ví dụ như chậm nhịp tim). Tác động này có thể đặc biệt có ý nghĩa đối với bệnh nhân có hội chứng suy nút xoang hoặc bất thường dẫn truyền xung động trên tim, ví dụ block xoang nhĩ hoặc block nhĩ thất. Đã có báo cáo về các trường hợp ngất và co giật. Do đó, khi điều trị cho những bệnh nhân. này cần cân nhắc đến khả năng block tim hoặc nghỉ xoang kéo dài.

Tiêu hóa: Bệnh nhân có nguy cơ loét cao như người có tiền sử bệnh loét hoặc đang dùng đồng thời thuốc chống viêm không steroid (NSAID) nên được theo dõi để phát hiện triệu chứng loét. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, donepezil không làm tăng tỷ lệ
loét dạ dày hay xuất huyết đường tiêu hóa so với giả được.

Sinh dục – tiết niệu: Mặc dù không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng các thuốc có tác dụng giống choli có thể gây tắc nghẽn bàng quang, bí tiểu.

Thần kinh: Các thuốc có tác dụng giống choli được cho là có khả năng gây co giật. Tuy nhiên, co giật cũng có thể là một biểu hiện của bệnh Alzheimer. Các thuốc giống choli có khả năng làm trầm trọng hơn hoặc gây ra các triệu chứng ngoại tháp.

Hội chứng ác tỉnh do thuốc tâm thần (NMS): NMS là một tỉnh trạng có thể nguy hiểm đến tính mạng, với các biểu hiện tăng thân nhiệt, cứng cơ, suy giảm hoặc rối loạn thần kinh tự chủ, thay đổi ý thức và tăng nồng độ creatinin phosphokinase trong huyết thanh; được báo cáo hiếm gặp khi sử dụng donepezil, đặc biệt ở bệnh nhân có điều trị đồng thời bằng thuốc chống loạn thần. Các dấu hiệu khác có thể bao gồm myoglobin niệu (globin cơ niệu kịch phát) và suy thận cấp. Nếu nhận thấy bệnh nhân phát triển các dấu hiệu và triệu chứng của NMS, hoặc biểu hiện sốt cao không rõ nguyên nhân mà không có biểu hiện lâm sàng của NMS, nên ngừng điều trị.

Phổi: Do ảnh hưởng của tác dụng giống choli, nên cẩn thận trọng khi dùng các chất ức chế cholinesterase cho bệnh nhân có tiền sử hen hoặc bệnh phổi tắc nghẽn. Không nên dùng donepezil cùng các chất ức chế acety lcholinesterase, các chất chủ vận hoặc đối kháng cholinergic.

Suy gan nặng: Không có dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sản phẩm có chứa lactose, bệnh nhân có vấn đề về di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng sản phẩm này.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Không có đầy đủ dữ liệu sử dụng donepezil trên phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng gây quái thai nhưng cho thấy độc tính trong giai đoạn chu sinh và hậu sản. Chưa xác định được độc tính của thuốc trên người.

Không nên dùng donepezil cho phụ nữ có thai trong trường hợp thật sự cần thiết.

Phụ nữ cho con bú

Ở chuột, donepezil bài tiết qua sữa. Chưa biết donepezil hydrochlorid có bài tiết vào sữa người hay không và chưa có nghiên cứu trên phụ nữ cho con bú. Do đó, không cho con bú trong thời gian dùng donepezil.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Donepezil có ảnh hưởng nhẹ hoặc vừa đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Chứng suy giảm trí nhớ có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc. Hơn nữa, donepezil có thể gây mệt mỏi, ngủ gả, chóng mặt và chuột rút, xảy ra chủ yếu khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều. Do đó, nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tương tác thuốc

Donepezil hydrochlorid và/ hoặc chất chuyển hóa bất kỳ nào của nó không ức chế sự chuyển hóa theophyllin, warfarin, cimetidin hoặc digoxin ở người. Chuyển hóa donepezil hydrochlorid không bị ảnh hưởng bởi việc dùng digoxin hoặc cimetidin. Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng cytochrom P450 isoenzym 3A4 và một phần nhỏ 2D6 có liên quan đến quá trình chuyển hóa donepezil.

Các nghiên cứu tương tác thuốc in vitro cho thấy ketoconazol và quinidin – tương ứng ức chế CYP3A4 và 2D6, ức chế sự chuyển hóa donepezil. Do đó, các chất ức chế CYP3A4 như itraconazol và erythromycin; và các chất ức chế CYP2D6 như fluoxetin có thể ức chế quá trình chuyển hóa của donepezil. Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, ketoconazol làm tăng nồng độ donepezil trung bình khoảng 30%.

Các chất cảm ứng enzym như rifampicin, phenytoin, carbamazepin và rượu có thể làm giảm nồng độ donepezil. Vì chưa biết được mức độ kích thích hoặc ức chế, cần thận trọng khi kết hợp các thuốc này với nhau. Donepezil hydrochlorid có khả năng ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc có hoạt tính kháng cholinergic. Ngoài ra, thuốc có tác dụng hiệp đồng khi điều trị đồng thời với các thuốc có tác động trên dẫn truyền tim như succinylcholin, các thuốc chủ vận cholinergic, thuốc chẹn thần kinh – cơ hoặc tác nhân chẹn beta.

Donepezil có thể làm giảm nồng độ/ tác dụng của các thuốc kháng cholinergic, các thuốc phong bế thần kinh – cơ loại không khử cực.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em.