Chỉ định

ZYTIGA dùng kết hợp với prednison hay prednisolon được chỉ định:

Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau thất bại với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen mà chưa được chỉ định hóa trị trên lâm sàng (xem Đặc tính được lực học).

Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn mà bệnh đang tiến triển trong hoặc sau một đợt hóa trị có chứa docetaxel.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: điều trị nội tiết, chất đối kháng hormon và các chất khác liên quan, mã ATC L02BX03.

Cơ chế tác động

Trên in vivo, abirateron acetat (ZYTIGA) được chuyển hóa thành abirateron, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen. Cụ thể, abirateron ức chế chọn lọc men 17a-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17). Men này được bộc lộ trong và cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen ở tinh hoàn, tuyến thượng thận và khối u mộ tiền liệt tuyến. CYP17 xúc tác quá trình chuyển đổi pregnenolon và progesteron thành các tiền chất của testosteron, DHEA và androstenedion, tương ứng, bằng việc hydroxyl hóa vị trí 17a và chia cắt nối C17, 20. Ức chế CYP17 cũng dẫn đến tăng sản xuất mineralocorticoid tại tuyến thượng thận (xem Cảnh báo và Thận trọng).

Các phương pháp điều trị làm giảm nồng độ androgen sẽ có hiệu quả trên ung thư tiền liệt tuyến nhạy cảm với androgen. Các biện pháp điều trị triệt tiêu androgen như điều trị với các đồng vận LHRH hay cắt tinh hoàn, làm giảm tạo ra androgen từ tinh hoàn nhưng không ảnh hưởng đến sự tạo thành androgen tại tuyến thượng thận hay khối u. Điều trị với ZYTIGA làm giảm nồng độ testosteron huyết thanh xuống đến mức không phát hiện được (bằng các định lượng thương mại) khi điều trị kết hợp với đồng vận LHRH (hay phẫu thuật cắt tinh hoàn).

Tác dụng dược lực học

ZYTIGA làm giảm lượng testosteron và các androgen khác trong huyết thanh xuống mức thấp hơn so với khi dùng đồng vận LHRH đơn thuần hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn. Tác dụng này do ức chế chọn lọc men CYP17 cần thiết cho sinh tổng hợp androgen. Kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến (prostate specific antigen -PSA) là dấu ấn sinh học ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng pha 3 ở bệnh nhân đã thất bại với hóa trị với taxan trước đó, 38% bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat được ghi nhận giảm ít nhất 50% so với mức PSA ban đầu so với 10% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.

Dược động học

Dược động học của abirateron và abirateron acetat sau khi uống abirateron acetat được nghiên cứu trên những người khỏe mạnh, các bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển di căn và những người không bị ung thư có suy chức năng gan hoặc thận. Abirateron acetat được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể (in vivo) thành abirateron, một chất có tác dụng ức chế sinh tổng
hợp androgen (xem Đặc tính dược lực học).

Hấp thu

Sau khi uống abirateron acetat lúc đói, abirateron đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh sau gần 2 giờ. Uống abirateron acetat cùng với thức ăn làm gia tăng nồng độ trung bình abirateron trong cơ thể đến 10 lần (AUC) và 17 lần (Cmax) so với lúc đói, tùy thuộc vào lượng mỡ có trong thức ăn. Do thay đổi tính chất và thành phần thức ăn nên uống ZYTIGA trong bữa ăn có khả năng dẫn đến nhiều nồng độ thuốc cao khác nhau. Vì vậy không được dùng ZYTIGA cùng thức ăn. Nên uống thuốc ít nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau uống thuốc. Nên nuốt nguyên viên thuốc với nước (xem Liều dùng và cách dùng).

Phân bố

Khả năng gắn kết với protein trong huyết thanh người của¹⁴C-abirateron lên tới 99.8%. Thể tích phân bố biểu kiến gần 5630 L, cho thấy abirateron phân bố rộng rãi đến các tổ chức mô ngoại biên.

Chuyển hóa sinh học

Sau khi uống,¹⁴C-abirateron acetat dạng viên nang, abirateron acetat được thủy phân thành abirateron. Chất này được tiếp tục chuyển hóa qua các phản ứng sulfat hóa, hydroxyl hóa và oxid hóa chủ yếu tại gan. Đa số hoạt chất đánh dấu phóng xạ lưu hành trong máu (gần 92%) được thấy dưới dạng các chất chuyển hóa của abirateron. Trong 15 chất chuyển hóa phát hiện được có
2 chất chính là abirateron sulphat và N-oxid abirateron sulphat, mỗi chất chiếm khoảng 43% tổng hoạt độ phóng xạ.

Thải trừ

Ở người khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình của abirateron trong huyết thanh là 15 giờ. Sau khi uống¹⁴C-abirateron acetat 1.000mg, gần 88% liều có hoạt tính phóng xạ được thấy trong phân và khoảng 5% trong nước tiểu. Chất thải chính hiện diện trong phân là abirateron acetat dạng chưa chuyển hóa (55% của liều uống) và abirateron (22% của liều uống).

Bệnh nhân suy gan

Dược động học của abirateron được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình tồn tại trước đó (xếp loại Child-Pugh A và B) và trên nhóm người chứng khỏe mạnh bình thường. Sau khi uống liều đơn 1.000 mg, ở các bệnh nhân đang bị suy gan nhẹ và trung bình nồng độ abirateron trong cơ thể đã gia tăng khoảng từ 11% (các bệnh nhân suy gan nhẹ) và
260% (các bệnh nhân suy gan trung bình). Thời gian bán thải trung bình của abirateron kéo dài đến khoảng 18 giờ ở các bệnh nhân suy gan nhẹ và khoảng 19 giờ trên các bệnh nhân suy gan trung bình. Trong một thử nghiệm khác, dược động học của abirateron được đánh giá ở các đối tượng đang suy gan nặng (n=8) (Child-Pugh loại C) và 8 đối tượng đối chứng khỏe mạnh với
chức năng gan bình thường. Phơi nhiễm toàn thân (AUC) với abirateron đã tăng khoảng 600% và tỷ lệ thuốc tự do tăng 80% ở các đối tượng suy gan nặng so với các đối tượng có chức năng gan bình thường.

Không cần thiết phải chỉnh liều cho các bệnh nhân suy gan nhẹ trước đó. Thận trọng khi sử dụng abirateron acetat ở các bệnh nhân bị suy gan trung bình, là những người mà lợi ích phải vượt trội rõ ràng so với rủi ro tiềm ẩn (xem Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và Thận trọng).

Không nên dùng abirateron acetat cho bệnh nhân suy gan nặng (xem Liều dùng và cách dùng, Chống chỉ định và Cảnh báo và Thận trọng). Đối với các bệnh nhân có xuất hiện độc tính tế bào gan trong khi dùng ZYTIGA có thể phải tạm ngừng điều trị và cần chỉnh liều (xem Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và Thận trọng).

Bệnh nhân suy thận

Dược động học của abirateron tương tự giữa nhóm bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối phải lọc thận định kỳ và nhóm người đối chứng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Không ghi nhận có sự tăng nồng độ abirateron sau uống liều đơn 1000 mg ở nhóm bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc thận định kỳ.

Không cần giảm liều dùng ZYTIGA trên các bệnh nhân suy thận kể cả suy thận nặng (xem phần Liều dùng và cách dùng). Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Thận trọng khi sử dụng ở các bệnh nhân này.

Cách dùng

ZYTIGA phải được dùng ít nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau khi uống thuốc. Thuốc phải được uống nguyên viên với nước.

Liều dùng

Liều khuyến cáo là 1000 mg (4 viên nén 250 mg) liều duy nhất mỗi ngày, không uống cùng thức ăn (xem thông tin về cách dùng). Dùng chung thuốc với thức ăn làm tăng nồng độ abirateron trong cơ thể (xem Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác và Đặc tính được động học).

ZYTIGA được dùng với prednison hay prednisolon liều thấp. Liều khuyến cáo của prednison hoặc prednisolon là 10 mg mỗi ngày.

Nên tiếp tục điều trị ức chế chức năng tinh hoàn bằng chất đồng vận LHRH trong thời gian điều trị ở bệnh nhân không phẫu thuật cắt tinh hoàn.

Nên định lượng transaminase trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi hai tuần cho 3 tháng đầu điều trị và mỗi tháng sau đó. Cần kiểm tra huyết áp, kali trong huyết thanh và tình trạng giữ nước định kỳ mỗi tháng. Tuy nhiên, bệnh nhân có nguy cơ cao suy tim sung huyết nên được theo dõi mỗi 2 tuần trong 3 tháng điều trị đầu tiên và sau đó theo dõi hàng tháng (xem Cảnh báo và thận trọng).

Ở những bệnh nhân bị hạ kali máu trước đó hoặc những người xuất hiện hạ kali máu trong quá trình điều trị với ZYTIGA, cân nhắc việc duy trì nồng độ kali của bệnh nhân ở mức ≥ 4,0 mM.

Đối với những bệnh nhân xuất hiện độc tính mức độ ≥ 3 bao gồm tăng huyết áp, hạ kali máu, phù nề và các độc tính không phải mineralocorticoid khác, nên ngừng điều trị và tiến hành các biện pháp y khoa thích hợp. Không được tái điều trị với ZYTIGA cho đến khi các triệu chứng của độc tính đã được giải quyết về mức độ 1 hoặc mức ban đầu.

Trong trường hợp quên liều hàng ngày của ZYTIGA, prednison hoặc prednisolon, nên tiếp tục điều trị ngày hôm sau với liều hàng ngày thông thường.

Độc tính gan

Nên ngừng điều trị ngay nếu bệnh nhân có xuất hiện tình trạng độc tính gan trong quá trình điều trị (alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartat aminotransferase (AST) tăng > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem Cảnh báo và Thận trọng). Sau khi xét nghiệm chức năng gan về giá trị ban đầu của bệnh nhân, có thể tái điều trị với liều giảm còn 500 mg (hai viên) một lần
mỗi ngày. Khi bệnh nhân này được tái điều trị, nên theo dõi transaminase huyết thanh ít nhất hai tuần một lần trong 3 tháng và mỗi tháng sau đó. Nếu tái xuất hiện độc tính gan với liều thấp 500 mg mỗi ngày thì nên ngừng điều trị.

Nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng độc tế bào gan nặng (ALT hoặc AST tăng 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) vào bất kỳ lúc nào trong thời gian điều trị, nên ngừng điều trị và không nên tái điều trị.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ trước đó, Child-Pugh loại A.

Nồng độ abirateron trong cơ thể đã được chứng minh tăng lên khoảng 4 lần sau khi uống một liều 1,000 mg abirateron acetat (xem Đặc tính dược động học) ở những bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B). Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của abirateron acetat đa liều khi dùng cho bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C).

Có thể dự báo không cần điều chỉnh liều. Nên đánh giá thận trọng việc sử dụng ZYTIGA ở bệnh nhân suy gan trung bình, trong đó lợi ích phải vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn (xem Liều dùng và cách dùng và Đặc tính dược động học). Không nên sử dụng ZYTIGA ở bệnh nhân suy gan nặng (xem Chống chỉ định, Cảnh báo và Thận trọng và Đặc tính dược động học).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận (xem Đặc tính dược động học). Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Nên thận trọng với các bệnh nhân này (xem Cảnh báo và Thận trọng.)

Bệnh nhân nhi

Không dùng thuốc này ở bệnh nhân nhi, vì ung thư tuyến tiền liệt không xuất hiện ở trẻ em và thanh niên.

Làm gì khi dùng quá liều?

Kinh nghiệm về quá liều của ZYTIGA trên người còn hạn chế. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trong trường hợp quá liều, nên ngừng thuốc và điều trị hỗ trợ chung bao gồm theo dõi loạn nhịp tim, hạ kali máu, và các dấu hiệu và triệu chứng của giữ nước.
Nên đánh giá chức năng gan.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là phù ngoại biên, hạ kali máu, tăng huyết áp, nhiễm trùng đường tiết niệu.

Các phản ứng bất lợi quan trọng khác gồm rối loạn tim, nhiễm độc gan, gãy xương và viêm phế nang dị ứng.

ZYTIGA có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do hậu quả về dược lực học của cơ chế tác động của thuốc. Trong các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi của mineralocorticoid có thể dự đoán trước thường gặp ở bệnh nhân dùng abirateron acetat cao hơn nhóm giả dược: hạ kali máu 21% so với 11%, tăng huyết áp 16% so với 11% và giữ nước (phù ngoại biên) 26% so với 20%. Ở những bệnh nhân điều trị với abirateron acetat, đã quan sát thấy hạ kali máu mức độ 3 và 4 theo CTCAE (phiên bản 3) và tăng huyết áp mức độ 3 và 4 theo CTCAE (phiên bản 3) chiếm tỷ lệ tương ứng là 4% và 2%. Những phản ứng do mineralocorticoid nhìn chung có thể được kiểm soát tốt bằng thuốc. Có thể làm giảm tần suất và mức độ nặng của các phản ứng bất lợi này bằng cách dùng đồng thời với một corticosteroid (xem Cảnh báo và Thận trọng).

Tóm tắt các phản ứng bất lợi dạng bảng

Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tiến triển di căn đang dùng thuốc đồng vận luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) hay đã được cắt bỏ tinh hoàn trước đó, ZYTIGA được dùng với liều 1.000 mg/ngày kết hợp prednison hay prednisolon liều thấp (10 mg/ngày).

Các phản ứng bất lợi quan sát được trong các nghiên cứu lâm sàng và dữ liệu hậu mãi được liệt kê dưới đây theo mức độ tần suất. Các mức độ tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến 1/10); phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10); không phổ biến ≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm ≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm (< 1/10.000) và không rõ (không ước lượng được tần suất dựa trên dữ liệu sẵn có).

Trong từng nhóm tần suất, tác dụng ngoại ý được trình bày theo thứ tự mức độ trầm trọng giảm dần.

* Suy tim cũng bao gồm cả suy tim sung huyết, rối loạn chức năng thất trái và phân suất tống máu
giảm

** Gãy xương bao gồm mọi loại gãy trừ gãy xương bệnh

^aCác báo cáo tự phát từ dữ liệu hậu mãi

Các phản ứng bất lợi mức độ 3 theo CTCAE (phiên bản 3.0) dưới đây đã xuất hiện ở bệnh nhân được điều trị với abirateron acetat: hạ kali máu 3%; nhiễm trùng đường tiết niệu, tăng alanin aminotransferase, tăng huyết áp, tăng aspartate aminotransferase, gãy xương 2%; phù nề ngoại biên, suy tim, và rung nhĩ, mỗi loại 1%. Tăng glyceride máu mức độ 3 theo CTCAE (phiên bản 3.0) và đau thắt ngực đã xảy ra trên < 1% bệnh nhân. Phù nề ngoại biên, hạ kali máu, nhiễm trùng đường tiết niệu, suy tim và gãy xương mức độ 4 theo CTCAE (phiên bản 3.0) xảy ra < 1% bệnh nhân.

Mô tả các phản ứng ngoại ý chọn lọc

Tác động trên tim mạch

Cả 2 nghiên cứu pha 3 không thu nhận các bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim nặng trên lâm sàng với bằng chứng của nhồi máu cơ tim, thuyên tắc động mạch trong vòng 6 tháng qua, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hay suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ II đến độ IV (trong nghiên cứu 302) hoặc giảm phân suất tống máu tim <50%. Tất cả bệnh nhân được thu nhận (cả hai nhóm bệnh nhân dùng thuốc và nhóm dùng giả dược) được điều trị cùng lúc với liệu pháp triệt tiêu androgen, chủ yếu là sử dụng các đồng vận LHRH, mà thường có liên quan với tiểu đường, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não và đột tử do tim. Trong các nghiên cứu pha 3, tần suất phản ứng bất lợi tim mạch trong nhóm dùng abirateron acetat so với nhóm dùng giả dược như sau: tăng huyết áp 14,5% so với 10,5%, rung nhĩ 3,4% so với 3,4%, nhịp tim nhanh 2,8% so với 1,7%, cơn đau thắt ngực 1,9% so với 0,9%, suy tim 1,9% so với 0,6% và rối loạn nhịp 1,1% so với 0,4%.

Độc tính gan

Độc tính gan với tăng ALT, aspartat transaminase (AST) và bilirubin toàn phần được báo cáo trên các bệnh nhân điều trị bằng abirateron acetat. Qua tất cả các nghiên cứu lâm sàng, tăng men gan qua xét nghiệm (tăng ALT hay AST > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc tăng bilirubin > 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường) được ghi nhận trong khoảng 4% bệnh nhân dùng abirateron acetat, điển hình trong 3 tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị. Trong nghiên cứu lâm sàng 301, các bệnh nhân mà có ALT hay AST ban đầu cao thường dễ tăng chỉ số xét nghiệm chức năng gan hơn bệnh nhân có chỉ số ban đầu bình thường. Nên ngừng điều trị abirateron acetat khi ALT hay AST tăng > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường, hoặc bilirubin tăng > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Có hai trường hợp bệnh nhân được ghi nhận chỉ số chức năng gan tăng cao (xem Cảnh báo và Thận trọng). Hai bệnh nhân này có chỉ số men gan ban đầu bình thường, đã bị ALT hay AST tặng 15 đến 40 lần và bilirubin tăng 2 đến 6 lần giới hạn trên của mức bình thường. Khi ngừng điều trị, chức năng gan của cả hai bệnh nhân đều bình thường trở lại và một bệnh nhân được tái điều trị với ZYTIGA mà không ghi nhận tình trạng tăng lại men gan. Trong nghiên cứu 302, tăng ALT hoặc AST mức độ 3 hoặc 4 đã được quan sát ở 35 (6,5%) bệnh nhân được điều trị với abirateron acetat. Tình trạng tăng aminotransferase được giải quyết ở tất cả các bệnh nhân chỉ trừ 3 bệnh nhân (2 với di căn gan nhiều ổ mới, và 1 với tăng AST khoảng 3 tuần sau liều cuối cùng của abirateron acetat). Ngừng điều trị do tăng ALT và AST lần lượt được báo cáo trong 1,7% và 1,3% số bệnh nhân được điều trị với abirateron acetat và 0,2% và 0% số bệnh nhân được điều trị với giả dược.

Không ghi nhận có tử vong do biến cố độc tính gan.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, có thể giảm nguy cơ độc tế bào gan bằng cách không thu nhận các bệnh nhân bị viêm gan hoặc có bất thường đáng kể xét nghiệm chức năng gan tại thời điểm ban đầu. Trong thử nghiệm 301 đã loại trừ bệnh nhân có ALT hoặc AST ban đầu ≥ 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường và không di căn gan và > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường và có di căn gan. Trong thử nghiệm 302, bệnh nhân có di căn gan là không đủ điều kiện tham gia và đã loại trừ những bệnh nhân có nồng độ ALT và AST ban đầu ≥ 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Các bất thường xét nghiệm chức năng gan xuất hiện ở những bệnh nhân tham gia nghiên cứu lâm sàng được theo dõi nghiêm ngặt do đòi hỏi tạm thời ngừng điều trị và chỉ tái điều trị khi các chỉ số chức năng gan trở về mức ban đầu của bệnh nhân (xem Liều dùng và cách dùng). Bệnh nhân có ALT hay AST tăng > 20 lần giới hạn trên của mức bình thường không được tái điều trị. Tính an toàn khi tái điều trị cho những bệnh nhân như vậy chưa được xác lập. Chưa rõ về cơ chế gây độc tế bào gan của ZYTIGA.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

Phụ nữ có thai hoặc có khả năng đang mang thai (xem Phụ nữ có thai, cho con bú và khả năng sinh sản).

Suy gan nặng [Child-Pugh loại C (xem Liều dùng và cách dùng, Cảnh báo và thận trọng và Đặc tính được động học)].

Thận trọng khi sử dụng

Tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do thừa mineralocorticoid ZYTIGA có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước (xem Tác dụng không mong muốn) do hậu quả của sự ức chế CYP17 làm tăng nồng độ mineralocorticoid (xem Đặc tính được lực
học). Sử dụng đồng thời một corticosteroid có tác dụng ức chế tiết hormon adrenocorticotropic (ACTH), dẫn đến làm giảm tỷ lệ và độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi này. Cần thận trọng khi điều trị các bệnh nhân đang bị bệnh lý y khoa mà có thể bị ảnh hưởng xấu bởi tăng huyết áp, hạ kali máu (như bệnh nhân dùng thuốc glycosid trợ tim) hay giữ nước (như bệnh nhân suy tim), đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp thất và những người suy thận nặng.

Nên thận trọng sử dụng ZYTIGA cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. Các nghiên cứu pha 3 được tiến hành với ZYTIGA đã loại trừ các bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim có biểu hiện lâm sàng nặng như nhồi máu cơ tim hoặc biến cố tắc động mạch trong 6 tháng qua, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hoặc suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của
Hiệp hội tim New York (NYHA) (nghiên cứu 301), hoặc suy tim độ II đến độ IV (nghiên cứu 302) hoặc phân suất tống máu cơ tim < 50%. Trong nghiên cứu 302 bệnh nhân bị rung nhĩ, hoặc chứng loạn nhịp tim khác cần điều trị y khoa đã bị loại trừ. Hiện chưa xác lập được tính an toàn trên bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) < 50% hay suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ II đến độ IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 302) (xem Tác dụng không mong muốn và Đặc tính được lực học).

Trước khi điều trị bệnh nhân có nguy cơ suy tim sung huyết cao (như tiền sử suy tim, tăng huyết áp không kiểm soát, hoặc biến cổ tim như bệnh tim do thiếu máu cục bộ), cân nhắc đánh giá chức năng tim (như siêu âm tim). Phải điều trị suy tim và tối ưu hóa chức năng tim trước khi điều trị với ZYTIGA. Phải điều chỉnh và kiểm soát tặng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước.

Trong thời gian điều trị, cần phải theo dõi huyết áp, nồng độ kali trong huyết thanh, tình trạng giữ nước (tăng cân, phù ngoại biên), các dấu hiệu và triệu chứng khác của suy tim sung huyết 2 tuần một lần trong 3 tháng, sau đó là hàng tháng và điều chỉnh các bất thường. Quan sát thấy kéo dài khoảng QT ở bệnh nhân bị hạ kali máu có liên quan đến điều trị Zytiga. Đánh giá chức năng tim theo chỉ định lâm sàng, dùng các biện pháp thích hợp, và cân nhắc ngừng điều trị với ZYTIGA nếu có sự suy giảm chức năng tim đáng kể về mặt lâm sàng (xem Liều dùng và cách dùng).

Độc tính gan và suy gan

Đã ghi nhận tăng men gan đáng kể dẫn đến ngừng thuốc hoặc điều chỉnh liều trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (xem Tác dụng không mong muốn). Nên định lượng transaminase huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi hai tuần trong ba tháng đầu điều trị và mỗi tháng tiếp theo sau đó. Nên định lượng ngay transaminase huyết thanh nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý sự xuất hiện độc tế bào gan. Bất cứ khi nào ALT hay AST tăng cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường phải ngừng điều trị ngay và theo dõi sát chức năng gan. Tái điều trị chỉ khi xét nghiệm chức năng gan trở về mức ban đầu của bệnh nhân và dùng ở mức liều giảm (xem Liều dùng và cách dùng). Bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân bị độc tính gan nặng (ALT hoặc AST cao hơn 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) phải ngừng điều trị ngay và không nên tái điều
tri.

Bệnh nhân viêm gan vi rút thể hoạt động hoặc có triệu chứng đã được loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng; do đó, không có dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng ZYTIGA ở đối tượng này.

Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của việc sử dụng abirateron acetat đa liều cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C). Việc sử dụng ZYTIGA cần phải được đánh giá thận trọng ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình, mà trên những bệnh nhân này lợi ích phải vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn (xem Liều dùng và cách dùng và Đặc tính dược lực học). Không nên sử dụng ZYTIGA cho bệnh nhân suy gan nặng (xem Liều dùng và cách dùng, Chống chỉ định và Đặc tính dược lực học).

Ngừng corticosteroid và khắc phục các tình huống stress

Cần thận trọng và theo dõi tình trạng suy vỏ thượng thận khi bệnh nhân ngừng prednison hay prednisolon. Nên theo dõi các triệu chứng tăng mineralocorticoid nếu còn điều trị tiếp tục ZYTIGA sau khi đã ngừng corticosteroid (xem thông tin ở trên).

Có thể tăng liều corticosteroid trước, trong và sau khi bị các tình huống stress cho các bệnh nhân đang dùng prednison hay prednisolon khi họ phải đối phó với với tình trạng stress bất thường này.

Mật độ xương

Giảm mật độ xương có thể xảy ra ở đàn ông bị ung thư tuyến tuyến liệt di căn tiến triển (ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn). Sử dụng ZYTIGA kết hợp với một glucocorticoid có thể làm tăng tác dụng này.

Sử dụng ketoconazol trước đó

Tỷ lệ đáp ứng được cho là thấp hơn ở bệnh nhân dùng ketoconazol trước đó để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Tăng đường huyết

Sử dụng các glucocorticoid có thể gia tăng nồng độ đường trong máu, do đó nên định lượng đường huyết thường xuyên ở bệnh nhân tiểu đường.

Sử dụng với hóa trị

Hiện chưa xác lập được tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng đồng thời ZYTIGA với hóa trị liệu độc tế bào (xem Đặc tính dược lực học).

Không dung nạp với các tá dược

Thuốc này có chứa lactose. Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc kém hấp thụ glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Thuốc chứa trên 1 mmol (hay 27,2 mg) natri trong mỗi liều bốn viên. Cân nhắc sử dụng ở các bệnh nhân đang theo chế độ ăn kiêng kiểm soát natri.

Rủi ro tiềm ẩn

Thiếu máu và rối loạn chức năng tình dục có thể xảy ra ở đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn, kể cả những người đang được điều trị với ZYTIGA.

Ảnh hưởng đối với cơ xương

Các trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA. Một số bệnh nhân bị tiêu cơ vân cùng với suy thận. Nhiều trường hợp xuất hiện ngay trong tháng điều trị đầu tiên và đã hồi phục sau khi ngừng ZYTIGA. Nên thận trọng đối với bệnh nhân dùng đồng thời với các loại thuốc đã biết có liên quan đến bệnh cơ/tiêu cơ vân.

Tương tác với thuốc khác

Tránh dùng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 trong khi điều trị trừ khi không có liệu pháp điều trị thay thế, vì nguy cơ giảm nồng độ abirateron.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Abirateron không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Không có dữ liệu ở người về việc sử dụng ZYTIGA trong thai kỳ và thuốc này không được sử dụng ở phụ nữ có khả năng mang thai.

Tránh thai ở nam và nữ

Chưa biết abirateron hoặc các chất chuyển hóa của nó có hiện diện trong tinh dịch hay không.

Cần dùng bao cao su nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ đang mang thai. Nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng mang thai, cần sử dụng bao cao su cùng với một phương pháp tránh thai hiệu quả khác. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy độc tính với sinh sản (xem Thông tin tiền lâm sàng).

Phụ nữ mang thai

ZYTIGA không được dùng cho phụ nữ và chống chỉ định cho phụ nữ đang có hoặc có khả năng đang mang thai (xem Chống chỉ định và Thông tin tiền lâm sàng).

Cho con bú

ZYTIGA không được dùng cho phụ nữ.

Khả năng sinh sản

Abirateron có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột cái, nhưng các ảnh hưởng này có thể phục hồi hoàn toàn (xem Thông tin tiền lâm sàng).

Tương tác thuốc

Ảnh hưởng của thức ăn đến abirateron acetat

Sử dụng cùng thức ăn gây tăng đáng kể sự hấp thu abirateron acetat. Chưa xác lập được tính hiệu quả và an toàn khi dùng cùng với thức ăn, vì thế không được uống ZYTIGA cùng thức ăn (xem Liều dùng và cách dùng và Đặc tính dược động học).

Tương tác với các thuốc khác

Khả năng ảnh hưởng của các thuốc khác lên nồng độ abirateron

Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng ở người khỏe mạnh được điều trị trước bằng một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 rifampicin, 600 mg mỗi ngày trong 6 ngày, tiếp nối bởi một liều đơn abirateron acetat 1000 mg, giá trị AUC trung bình trong huyết tương của abirateron giảm 55%.

Tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (như phenytoin, carbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, cỏ St John’s [Hypericum perforatum]) trong quá trình điều trị, trừ khi không có liệu pháp điều trị thay thế.

Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng ở người khỏe mạnh, khi sử dụng đồng thời với ketoconazol là một chất ức chế mạnh CYP3A4, không thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của abirateron.

Khả năng ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc khác

Abirateron là chất ức chế các men chuyển hóa thuốc ở gan, CYP2D6 và CYP2C8.

Trong một nghiên cứu xác định ảnh hưởng của abirateron acetat (phối hợp với prednison) trên liều đơn dextromethorphan cũng là chất nền của CYP2D6, phơi nhiễm toàn thân (AUC) của dextromethorphan tăng khoảng 2,9 lần. Giá trị AUC24 của dextrorphan, một chất chuyển hóa có hoạt tính của dextromethorphan, cũng tăng khoảng 33%.

Nên thận trọng khi sử dụng ZYITGA với các thuốc được chuyển hóa hay hoạt hóa bởi CYP2D6, nhất là các thuốc có chỉ số điều trị hẹp. Nên cân nhắc giảm liều các thuốc có chỉ số điều trị hẹp được chuyển hóa bởi CYP2D6. Các ví dụ về thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 bao gồm metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flecainid, codein, oxycodon và tramadol (ba thuốc cuối cùng cần có CYP2D6 để hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính giảm đau).

Trong một thử nghiệm về tương tác thuốc – thuốc với CYP2C8 trên người khỏe mạnh, khi dùng đồng thời pioglitazon với một liều đơn abirateron acetat 1000 mg, giá trị AUC của pioglitazon tăng 46% và AUC của M-III và M-IV, là các chất chuyển hóa còn hoạt tính của pioglitazon, giảm 10% mỗi loại.

Mặc dù các kết quả này cho thấy không có sự gia tăng nồng độ có ý nghĩa lâm sàng khi kết hợp ZYTIGA với các thuốc được thải trừ chủ yếu qua CYP2C8, bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu độc tính liên quan đến chất nền CYP2C8 có chỉ số điều trị hẹp nếu được sử dụng đồng thời với ZYTIGA.

In vitro, các chất chuyển hóa chính abirateron sulphat và N-oxid abirateron sulphat thể hiện khả năng ức chế chất vận chuyển hấp thu OATP1B1 của gan và do đó có thể tăng nồng độ của thuốc bị thải trừ bởi OATP1B1. Không có dữ liệu lâm sàng để khẳng định tương tác dựa trên chất vận chuyển.

Dùng với các thuốc được biết kéo dài khoảng QT

Do điều trị với liệu pháp triệt tiêu androgen có thể gây kéo dài khoảng QT, nên thận trọng khi dùng ZYTIGA với các thuốc được biết kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có khả năng gây xoắn đỉnh như các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA (ví dụ quinidin, disopyramid) hoặc nhóm III (ví dụ amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, các thuốc chống loạn
thần,…

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.