Chỉ định

Thuốc Tagrisso chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân có kết quả kiểm tra dương tính với “đột biến T790M” được bác sĩ chỉ định sử dụng thuốc.
• Bệnh ung thư của bệnh nhận tiến triển hoặc xấu đi dù đã được điều trị trước đó, có thể bao gồm thuốc hoạt động bằng cách ức chế ‘EGFR’ (thụ thể yếu tố phát triển biểu bì).

Dược lực học

Cơ chế tác động

Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors – EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI.

Tác động về dược lực

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy ICsos rõ rệt từ 6 nM đến 54nM). Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy ICsos rõ rệt từ 480 nM đến 1,8 uM).

Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khối u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFRm và T790M.

Dược động học

Các tham số dược động học của osimertinib được xác lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích về dược động học trong dân số nghiên cứu, độ thanh thải huyết tương biểu kiến của osimertinib là 14,2 L/h, thể tích phân bố biểu kiến là 997 L và thời gian bán thải pha cuối khoảng 48 giờ. AUC và Cmax tăng tỷ lệ theo liều ở mức liều từ 20 đến 240mg.

Khi dùng osimertinib ngày 1 lần làm tăng tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc hằng định đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì một cách điển hình ở mức gấp 1,6 lần trong khoảng 24 giờ dùng thuốc.

Hấp thu

Sau khi dùng Tagrisso đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian tmax trung vị (min-max) là 6 giờ (3 – 24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân.

Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Tagrisso chưa được xác định. Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và Cmax giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80 mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và Cmax tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 997 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Không thể đo mức gắn kết protein trong huyết tương vì không ổn định, tuy nhiên theo các đặc tính lý hóa của osimertinib, mức gắn kết với protein huyết tương có lẽ là rất cao. Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết tương đương với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người.

Biến đổi sinh học

Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 có thể là đường chuyển hóa phụ. Đường chuyển hóa thay thế có thể tồn tại nhưng chưa được mô tả đầy đủ.

Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy dược lực tương tự với Tagrisso trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide). Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uỗng Tagrisso, với tmax bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ).

Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.

Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm > 1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đỗi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cộng cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tỷ lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều.

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sằng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết.

Thải trừ

Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân.

Cách dùng

Tagrisso dạng viên nén bao phim dùng đường uống, có thể uống kèm hoặc không kèm thức ăn tại cùng một thời điểm mỗi ngày.

Trường hợp bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể phân tán viên thuốc trong 50 ml nước không chứa carbonate. Thả nguyện viên thuốc vào nước, không được nghiền, khuấy đều cho đến khi thuốc phân tán và uống dịch thuốc ngay lập tức. Nên dùng thêm nửa ly nước tráng ly để đảm bảo không còn cặn thuốc và uống ngay. Không dùng thêm bất kỳ chất lỏng nào khác.

Nếu cần dùng qua đường ống thông dạ dày, nên theo quy trình như trên nhưng lượng nước dùng sẽ là 15 ml ở lần pha đầu và 15 ml khi tráng cặn. Tổng hợp 30 ml chất lỏng sẽ được dùng theo hướng dẫn của nhà sản xuất ống thông dạ dày với lượng nước tráng ống thông (water flushes). Nên dùng dịch phân tán và tráng cặn trong vòng 30 phút kể từ khi thuốc được pha vào nước.

Liều dùng

Điều trị bằng Tagrisso nên được bắt đầu với bác sỹ có kinh nghiệm trong trị liệu kháng ung thư.

Khi xem xét dùng Tagrisso trong điều trị ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, cần thiết phải xác định tình trạng đột biến EGFR T790M bằng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận.

Liều khuyến cáo là 80 mg osimertinib, 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển trở lại hoặc xuất hiện độc tính phản ứng ngoại ý không thể chấp nhận.

Điều chỉnh liều

Có thể cần ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều dựa trên mức độ an toàn và dung nạp của mỗi cá nhân.

Nếu cần giảm liều, nên giảm xuống liều 40 mg, 1 lần/ngày.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên 1 liều Tagrisso, nên uống thuốc ngay trừ phi liều kế tiếp sẽ được dùng trong vòng 12 giờ.

Giống như tất cả các loại thuốc, Tagrisso có thể có những tác dụng không mong muốn, mặc dù không phải xảy ra ở tất cả mọi người.

Những tác dụng phụ nghiêm trọng

Thông báo cho bác sĩ ngay lập tức khi phát hiện những tác dụng phụ nghiêm trọng sau đây:

Đột nhiên khó thở kèm họ hoặc sốt – có thể là dấu hiệu của viêm phổi (trạng thái này gọi là ‘bệnh phổi mô kể) và có thể gây tử vong trong một số trường hợp.

Bác sĩ có thể cho bệnh nhân ngưng dùng Tagrisso nếu gặp tác dụng phụ này. Đây là tác dụng phụ thường gặp: có thể xảy ra đến 1/10 người.

Nếu bệnh nhân thấy chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, đay mắt, đỏ mắt hoặc thay đổi thị lực. Đây là tác dụng phụ ít gặp: có thể xảy ra đến 1/100 người.

Thông báo cho bác sĩ ngay lập tức nếu phát hiện những tác dụng phụ nghiêm trọng như trên.

Những tác dụng phụ khác

Rất thường gặp (có thể xảy ra ở nhiều hơn 1/10 người)

• Tiêu chảy : Có thể bị tiêu chảy rồi hết tiêu chảy trong quá trình điều trị. Thông báo cho bác sĩ nếu bệnh nhân bị tiêu chảy mà không hết hoặc trở nên nghiêm trọng hơn.
• Vấn đề về da và móng: Các dấu hiệu có thể bao gồm ngứa, da khô, nổi mẫn, ửng đỏ xung quanh móng tay. Triệu chứng này sẽ dễ xảy ra ở những phần da tiếp xúc ánh sáng mặt trời. Sử dụng các sản phẩm dưỡng ẩm trên da và móng sẽ giải quyết được các triệu chứng này. Thông báo cho bác sĩ nếu vấn đề về da và móng trở nặng hơn.
• Viêm dạ dày : Viêm màng trong của miệng.
• Giảm số lượng tế bào bạch cầu trong máu (bạch cầu và bạch cầu trung tính).
• Giảm số lượng tiểu cầu trong máu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Tagrisso chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.
• Thuốc St. John’s Wort không nên dùng chung với Tagrisso.

Thận trọng khi sử dụng

Thông báo cho bác sỹ, dược sỹ trước khi dùng Tagrisso nếu:

Bệnh nhân bị viêm phối (được gọi là ‘bệnh phổi mô kể’).

Bệnh nhân có vấn đề về tim –bác sỹ có thể sẽ theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.

Bệnh nhân có tiền sử các bệnh về mắt.

Thông báo với bác sỹ, dược sỹ trước khi dùng thuốc nếu bạn đang gặp phải (hoặc bạn không chắc mình đang gặp) các tỉnh huống kể trên.

Thông báo cho bác sỹ ngay lập tức khi đang dùng thuốc này nếu:

Bệnh nhân đột nhiên khó thở kèm với họ và sốt. Xem ‘Những tác dụng phụ nghiêm trọng ở phần ‘Tác dụng không mong muốn’ để biết thêm chi tiết.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Tagrisso chưa được nghiên cứu ở trẻ em và thanh thiếu niên. Không dùng thuốc này cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Thông báo cho bác sỹ trước khi dùng Tagrisso nếu bệnh nhân đang sử dụng bất kỳ loại thuốc nào dưới đây:

Các thuốc có thể làm giảm hiệu quả của Tagrisso:

Phenytoin, carbamazepin hoặc phenobartial – dùng trong co giật hoặc cơn co giật.

Rifabutin hoặc rifampicin – dùng trong bệnh lao (TB).

St. John’s Wort (Hypericum perforatum) – thực phẩm chức năng dùng trong trầm cảm.

Tagrisso có thể ảnh hưởng đến tác động của các thuốc và/ hoặc làm tăng tác dụng phụ của những loại thuốc sau:

• Warfarin – dùng trong huyết khối.
• Phenytoin và S-mephenytoin: Dùng trong co giật hoặc cơn co giật.
• Alfentanil, fentanyl và các thuốc giảm đau khác được dùng trong phẫu thuật.
• Rosuvastatin : Dùng để hạ cholesterol.
• Thuốc tránh thai nội tiết đường uống: Dùng để tránh thai.
• Bosentan: Dùng trong cao huyết áp phổi.
• Efavirenz và etravirine: Dùng trong HIV/AIDS.
• Modafinil: Dùng trong rối loạn giấc ngủ.

Tương tác thuốc

Tương tác về dược động học

Các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib.

Osimertinib có thể làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của chất nền BCRP.

Hoạt chất có thể làm tăng nồng độ osimertinib trong huyết tương

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib được chuyển hóa pha I chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng chung với 200 mg itraconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh) x 2 lần/ngày đã không ảnh hưởng đáng kể về lâm sàng trên nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và Cmax giảm 20%).

Vì vậy, chất ức chế CYP3A4 có lẽ không ảnh hưởng đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Chưa xác định được các men xúc tác thêm.

Hoạt chất có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích nồng độ osimertinib dưới đường cong ở giai đoạn ổn định (AUC steady state) giảm 78% khi dùng chung với rifampicin (600 mg/ngày trong 21 ngày). Tương tự nồng độ và thời gian tiếp xúc với chất chuyển hóa AZ5104 cũng giảm 82% (đối với trị số AUC) và 78% (đối với trị số Cmax). Khuyến cáo nên tránh dùng Tagrisso đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A mạnh (e.g. Phenytoin, rifampicin và carbamazepin). Các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (e.g. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) có thể cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc osimertinib và nên sử dụng thận trọng hoặc tránh dùng nếu có thể.

Chưa có dữ liệu lẫm sàng để khuyến cáo chỉnh liều Tagrisso. Chống chỉ định dùng chung với thuốc St. John’s Wort.

Ảnh hưởng của các thuốc làm giảm dịch dạ dày trên osimertinib

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời với omeprazole đã không thay đổi nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib trên lâm sàng. Các chất điều biến pH dịch vị có thể dùng chung với Tagrisso mà không có bất kỳ hạn chế nào.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em.