Thành phần cho 1 viên

Chỉ định

Thuốc Nexavar 200mg chỉ định trong các trường hợp sau:

• Điều trị bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển.
• Điều trị bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan .
• Điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tiến triển tại chỗ hoặc di căn đã thất bại khi điều trị với iod phóng xạ.

Dược lực học

Sorafenib là chất ức chế nhiều loại nội bào khác nhau (c-CRAF, BRAF và đột biến BRAF) và các kinase trên bề mặt tế bào (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR- 3, và PDGFR- &). Một số Kinase được cho là có liên quan đến tín hiệu của tế bào khối u, sự sinh mạch và sự chết tế bào theo chu trình. Sorafenib ức chế sự phát triển của tế bào khối u ở biểu mô gan và tế bào thận của người, ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa và một số loại ung thư khác của người được ghép dị loại trên chuột bị tổn thương hệ miễn dịch. Sự giảm các mạch máu đến khối u và tăng chết các tế bào khối u theo chu trình được phát hiện ở tế bào biểu mô gan và thận, và ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa. Bên cạnh đó, người ta cũng nhận thấy có hiện tượng giảm tín hiệu của tế bào khối u trong các trường hợp ung thư biểu mô gan và ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa ở người.

Kéo dài khoảng QT

Trong một nghiên cứu dược lý học lâm sàng, khoảng QT/QTc được ghi nhận bình thường ở 31 bệnh nhân lúc tình trạng ban đầu (trước điều trị) và sau điều trị. Sau một chu kỳ điều trị 28 ngày lúc nồng độ tối đa sorafenib, khoảng QTcB bị kéo dài 4±19 msec và QTcF by 9±18 msec so với ban đầu, so với nhóm giả dược. Không có bệnh nhân nào có khoảng QTcB hay QTcF >500 msec sau khi theo dõi bằng ECG sau khi điều trị.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Sau khi sử dụng thuốc viên sorafenib, sinh khả dụng tương đối trung bình đạt được vào khoảng 38 – 49% so với sử dụng dung dịch uống. Sau khi uống, sorafenib đạt tới nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 3 giờ. Khi sử dụng cùng bữa ăn với lượng mỡ vừa phải, sinh khả dụng tương đương với sử dụng khi đói. Với bữa ăn có lượng mỡ cao, sinh khả dụng của sorafenib giảm đi khoảng 29% so với sử dụng khi đói. Trên in vitro, gắn kết của sorafenib với protein trong huyết tương là 99,5%.

Chuyển hoá và thải trừ

Sorafenib được chuyển hoá chủ yếu trong gan thông qua quá trình oxy hoá và được hoạt hoá bởi CYP3A4, cũng như phản ứng liên hợp glucuronic được hoạt hoá bởi UGT1A9. Sorafenib liên hợp có thể được tách ra trong ống tiêu hóa bởi các hoạt động glucoronic hóa của vi khuẩn, cho phép tái hấp thu thuốc ở dạng không liên hợp. Sử dụng đồng thời với neomycin sẽ làm ảnh hưởng tới quá trình này, làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54%. Khi uống dung dịch sorafenib liều 100mg, 98% liều dùng được thải trừ khỏi cơ thể trong vòng 14 ngày, với 77% liều dùng được bài tiết qua phân và 19% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa glucuronidate. Sorafenid dạng không chuyển hóa, chiếm 51% liều dùng, được tìm thấy trong phân mà không có trong nước tiểu.

Thời gian bán thải của Sorafenib trong khoảng từ 25 – 48 giờ.

Cách dùng

Thuốc viên dùng theo đường uống: Nuốt viên thuốc kèm theo một ít nước.

Liều dùng

Liều khuyên dùng hàng ngày của sorafenib là 400 mg (2 viên x 200 mg) một lần, uống 2 lần một ngày, có thể uống không kèm thức ăn hoặc uống cùng bữa ăn có tỉ lệ mỡ thấp hoặc vừa.

Thời gian điều trị

Cần điều trị liên tục cho đến khi bệnh nhân không còn nhận được những lợi ích lâm sàng từ liệu pháp này hoặc đến khi xuất hiện các độc tính không chấp nhận được.

Dò liều, chỉnh liều, những khuyên dùng đặc biệt

Giảm liều đối với bệnh nhân bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển và ung thư tế bào biểu mô gan.

Khi nghi ngờ xảy ra tác dụng ngoại ý của thuốc có thể cần dừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều dùng của sorafenib. Khi cần thiết phải giảm liều trong quá trình điều trị bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển và ung thư tế bào biểu mô gan, liều sorafenib nên giảm xuống 2 viên 200mg uống ngày 1 lần.

Sự thay đổi của liều dùng khuyên dùng khi xuất hiện độc tính trên da được thể hiện tại bảng 0.

Bảng 0: Bảng gợi ý điều chỉnh liều khuyên dùng khi xuất hiện độc tính trên da bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan và bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận

Giảm liều đối với bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa

Việc giám sát các tác dụng ngoại ý nghi ngờ của thuốc có thể yêu cầu việc ngừng thuốc tạm thời và/hoặc giảm liều điều trị của sorafenib.

Khi thấy cần thiết phải giảm liều trong quá trình điều trị ung thư biểu mô giáp trạng biệt hóa, liều sorafenib có thể giảm xuống còn 60mg chia hai lần mỗi ngày (hai viên 200mg và một viên 200mg cách nhau 12 giờ).

Nếu cần thiết phải giảm liều nữa, có thể giảm liều sorafenib xuống còn 1 viên 200mg hai lần mỗi

ngày, sau đó giảm xuống còn một viên 200mg mỗi ngày. Sau khi có sự cải thiện của các tác dụng ngoại ý không liên quan đến huyết học, có thể tăng liều sorafenib.

Bảng 1: Mức độ giảm liều gợi ý cho những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa

Bảng 2: Bằng gợi ý điều chỉnh liều khuyên dùng khi xuất hiện độc tính trên da trên bệnh nhân ung thư biểu mô giáp trạng biệt hóa

* Với những bệnh nhân xuất hiện độc tính trên da ở mức độ 2 hoặc 3, phải yêu cầu giảm liều, có thể tăng liều sorafenib trở lại sau ít nhất 28 ngày điều trị trên liều đã giảm của sorafenib nếu độc tính trên da trở về độ 0 – 1.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Trẻ em

Không có số liệu về an toàn và hiệu quả của sorafenib đối với nhóm bệnh nhân nhi.

Người già (trên 65 tuổi), giới tính và cân nặng

Không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với yếu tố tuổi tác (trên 65 tuổi), giới tính hoặc cân nặng.

Suy gan

Không cần thiết điều chỉnh liều dùng với bệnh nhân suy gan ở mức độ Child-Pugh A hoặc B.

Chưa có nghiên cứu về sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân suy gan Child-Pugh C.

Suy thận

Không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với những bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa, nặng mà chưa phải lọc máu. Chưa có nghiên cứu về sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân suy thận đã có lọc máu.

Nên theo dõi cân bằng nước và điện giải ở các bệnh nhân có nguy cơ rối loạn chức năng thận.

Làm gì khi dùng quá liều?

Không có điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân sử dụng quá liều sorafenib. Liều dùng cao nhất của sorafenib trong nghiên cứu lâm sàng là 800mg 2 lần/ngày. Các tác dụng ngoại ý được ghi nhận khi sử dụng liều dùng này chủ yếu là tiêu chảy và phản ứng trên da. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng sorafenib và tiến hành chăm sóc hỗ trợ.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng quan trọng nhất gồm: Nhồi máu cơ tim/ thiếu máu cục bộ, thủng đường tiêu hoá, viêm gan do thuốc, xuất huyết và tăng huyết áp/cơn tăng huyết áp kịch phát.

Các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất gồm: Tiêu chảy, mệt mỏi, rụng tóc, nhiễm trùng, phản ứng trên da tay và chân (tương ứng với hội chứng đỏ da lòng bàn tay-bàn chân trong MedDRA), phát ban.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Bivantox 200mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Không dùng Nexavar cho những bệnh nhân quá mẫn với Sorafenib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Có thai

Phụ nữ tránh có thai trong khi điều trị với sorafenib.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần phải được thông báo cho biết về khả năng có hại của sorafenib với bào thai, bao gồm dị dạng thai nhi (sinh quái thai), làm chậm phát triển và gây thai chết lưu (gây độc cho phôi thai).

Không sử dụng sorafenib khi đang có thai. Khi kê đơn cần phải cân nhắc nếu lợi ích mang lại nhiều hơn nguy cơ đối với thai nhi.

Ngừng cho con bú khi điều trị với sorafenib.

Độc tính trên da

Phản ứng trên da tay và chân (chứng đỏ da lòng bàn tay-bàn chân) và phát ban, những triệu chứng này chính là những phản ứng phụ thông thường nhất của sorafenib.

Phát ban và những phản ứng trên da tay và chân thường là CTCAE độ 1 và 2 (Tiêu chí đánh giá các độc tính phổ biến của Viện Ung thư Quốc gia) và nhìn chung thường xuất hiện trong 6 tuần đầu điều trị sorafenib.

Điều trị độc tính trên da có thể sử dụng các loại thuốc bôi tại chỗ nhằm làm giảm triệu chứng, ngưng điều trị tạm thời và/hoặc thay đổi liều dùng sorafenib, hoặc đối với những trường hợp nặng hoặc kéo dài dai dẳng, nên ngừng sử dụng sorafenib.

Tăng huyết áp

Gia tăng tỷ lệ tăng huyết áp đã được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng sorafenib. Tăng huyết áp có thể ở mức độ nhẹ và vừa, xuất hiện sớm ở giai đoạn đầu và dễ dàng điều trị bằng liệu pháp chống tăng huyết áp chuẩn. Trường hợp cần thiết cần theo dõi và điều trị tăng huyết áp thường xuyên theo tiêu chuẩn thực hành lâm sàng. Trong các trường hợp cao huyết áp nặng hoặc kéo dài dai dẳng nên chấm dứt sử dụng sorafenib.

Xuất huyết

Tăng nguy cơ chảy máu có thể xuất hiện trong quá trình điều trị với sorafenib. Sự xuất hiện chảy máu trầm trọng thường hiếm xảy ra. Nên chấm dứt sử dụng sorafenib đối với bất kỳ trường hợp chảy máu nào phải can thiệp bằng các biện pháp y tế. Do nguy cơ vệ chảy máu có thể xảy ra, sự thâm nhiễm khí quản, phế quản và thực quản nên được điều trị tại chỗ trước khi dùng sorafenib trên những bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa.

Warfarin

Chảy máu bất thường hoặc gia tăng tỉ số INR đã được báo cáo ở một số bệnh nhân sử dụng warfarin đồng thời với sorafenib. Nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này để xác định sự thay đổi thời gian prothrombin, INR và hiện tượng chảy máu lâm sàng.

Những biến chứng trong giai đoạn lành vết thương

Chưa có nghiên cứu chính thức được tiến hành về tác dụng của sorafenib trong thời gian lành vết thương. Ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn phẫu thuật, nên tạm thời ngừng sử dụng sorafenib vì những lý do cần trọng. Có ít kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng lại liệu pháp điều trị này sau thời gian phẫu thuật. Do đó, khi quyết định sử dụng lại sorafenib sau khi tiền hành phẫu thuật cần dựa trên những đánh giá lâm sàng phù hợp với giai đoạn lành vết thương.

Thiếu máu cục bộ và/hoặc nhồi máu cơ tim

Trong nghiên cứu 11213, tỷ lệ bệnh thiếu máu cục bộ và/hoặc nhồi máu cơ tim cần điều trị ở nhóm điều trị với sorafenib (4,9%) cao hơn so với nhóm giả dược (0,4%). Trong nghiên cứu 100554, tỷ lệ bệnh thiếu máu cục bộ và/hoặc nhồi máu cơ tim cần điều trị ở nhóm điều trị với sorafenib (2,7%) cao hơn so với nhóm giả dược (1,3%). Những bệnh nhân mắc chứng động mạch vành không ổn định hoặc bị nhồi máu cơ tim trong thời gian gần đây không được chọn tham gia trong những nghiên cứu trên.

Nên cân nhắc ngừng sử dụng tạm thời hoặc vĩnh viễn sorafenib đối với những bệnh nhân tiến triển thiếu máu cục bộ và/hoặc nhồi máu cơ tim.

Kéo dài khoảng QT

NEXAVAR cho thấy kéo dài khoảng QT/QTc, điều này có thể dẫn đến gia tăng nguy cơ nhịp nhanh thất. Sử dụng sorafenib thận trọng ở bệnh nhân có hay tiến triển kéo dài QTc, như những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh, các bệnh nhân đã điều trị với anthracycline tích lũy liều cao, những bệnh nhân điều trị với nhiều thuốc chống nhịp nhanh hay các thuốc có thể kéo dài QT, và những bệnh nhân rối loạn điện giải như giảm kali máu, canxi máu hay giảm magne máu. Khi chỉ định NEXAVAR cho những bệnh nhân này, nên cân nhắc theo dõi thường xuyên ECG và các chất điện giải (magne, kali, canxi).

Thủng đường tiêu hóa

Thủng đường tiêu hóa là biến cố hiếm khi xảy ra và theo báo cáo chỉ xuất hiện với tỉ lệ ít hơn 1% bệnh nhân sử dụng sorafenib. Trong một vài trường hợp hiện tượng này không do biểu hiện của khối u trong ổ bụng. Có thể ngưng sử dụng liệu pháp sorafenib.

Suy gan

Không có số liệu đối với các bệnh nhân Suy gan nặng Child-Pugh C. Vi sorafenib chủ yếu đào thải qua gan, sự tiếp xúc với thuốc có thể tăng lên ở những bệnh nhân suy gan nặng.

Hạ calci máu

Khi dùng sorafenib cho những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, nên theo dõi sát nồng độ calci máu. Trong các thử nghiệm lâm sàng, giảm calci máu xuất hiện thường xuyên và nặng hơn trên những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, đặc biệt bệnh nhân có tiền sử thiểu năng tuyến giáp, so với bệnh nhân ung thư biểu mô thận va gan.

Sự ức chế TSH ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa

Trong các thử nghiệm lâm sàng, nồng độ TSH tăng trên 0,5mU/I được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib. Khi dùng sorafenib cho các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, phải theo dõi chặt chẽ nồng độ TSH.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có bằng chứng cho thấy sorafenib có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có đủ nghiên cứu và chưa có nghiên cứu đối chứng về việc sử dụng sorafenib với phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy có nguy cơ gây độc với khả năng sinh sản bao gồm gây quái thai. Ở chuột, sorafenib và các chất chuyển hoá của nó đã được chứng minh là đi qua nhau thai tham gia vào quá trình ức chế hình thành mạch máu của phôi thai.

Nên tránh có thai trong thời gian điều trị Sorafenib. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được thông báo về nguy cơ đối với phôi thai, bao gồm khả năng dị dạng phôi thai (quái thai), thai kém phát triển và có thể thai chết lưu (nhiễm độc phôi thai).

Không sử dụng sorafenib trong thời gian mang thai. Bác sĩ kê đơn cũng nên cân nhắc thận trọng khi sử dụng thuốc, nếu lợi ích của việc dùng thuốc vượt nguy cơ có thể có với thai nhi.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

Ở động vật, sorafenib cho thấy nguy cơ gây quái thai và gây độc phôi thai. Nên sử dụng biện pháp tránh thai hợp lý trong thời gian sử dụng thuốc và 2 tuần tiếp theo sau khi ngừng thuốc.

Cho con bú

Hiện chưa rõ sorafenib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Đỗi với động vật, sorafenib và/hoặc chất chuyển hoá của nó được bài tiết vào sữa. Do có nhiều loại thuốc bài tiết vào sữa mẹ ở người và do ảnh hưởng của sorafenib đối với nhũ nhi chưa được xác định rõ ràng, phụ nữ nên ngừng cho con bú trong thời gian sử dụng sorafenib.

Khả năng sinh sản

Kết quả từ những nghiên cứu trên động vật cho thấy sorafenib có thể làm suy yếu khả năng sinh sản của cả giống đực và giống cái.

Tương tác thuốc

Con đường UGT1A1: Cần thận trọng khi sử dụng sorafenib kết hợp với các thuốc mà được chuyển hoá/thải trừ chủ yếu qua con đường UGT1A1 (ví dụ irinotecan).

Docetaxel: Sử dụng đồng thời docetaxel (75 hoặc 100 mg/m2) và sorafenib (200 hoặc 400mg 2 lần/ ngày), sử dụng liều dùng thông thường của docetaxel với 3 ngày ngừng uống thuốc, cho thấy kết quả làm AUC (diện tích dưới đường cong) của docetaxel tăng từ 36-80%. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời sorafenib và docetaxel.

Neomycin: Sử dụng đồng thời với Neomycin có thể dẫn đến giảm sinh khả dụng của sorafenib.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.