Chỉ định

Thuốc Cadigrel được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị nhồi máu cơ tim (từ vài ngày cho đến không quá 35 ngày sau nhồi máu), đột quỵ do thiếu máu (từ 7 ngày cho đến không quá 6 tháng) hoặc đã được xác định có bệnh động mạch ngoại biên.
• Điều trị hội chứng mạch vành cấp bao gồm: Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không sóng Q), kể cả những bệnh nhân được đặt stent qua can thiệp mạch vành dưới da; sử dụng phối hợp với acetylsalicylic acid (ASA). Bên cạnh đó là hội chứng nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, phối hợp với ASA ở các bệnh nhân có đủ điều kiện để áp dụng trị liệu chống huyết khối.

Dược lực học

Clopidogrel là một tiền dược và một trong những chất chuyển hóa của nó có tác động ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi CYP450 enzyme để tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết của adenosine diphosphate (ADP) trên P2Y , receptor ở tiểu cầu và dẫn đến sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIlb/ulla và ức chế sự kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết là không thuận nghịch, nên các tiểu cầu có tiếp xúc với thuốc sẽ bị tác động cho đến hết vòng đời của tiểu cầu (khoảng 7 – 10 ngày); chức năng tiểu cầu trở lại bình thường sau thời gian này. Ngoài ADP, sự kết tập tiểu cầu gây bởi các tác nhân khác cũng bị ức chế do tác động ngăn chặn sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi sử dụng liều đơn hay liều lặp lại clopidogrel 75 mg mỗi ngày, clopidogrel nhanh chóng được hấp thu. Nồng độ trung bình trong huyết tương ở dạng không chuyển hóa (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi uống liều đơn 75 mg) xuất hiện khoảng 45 phút sau khi uống. Khoảng 50% thuốc được hấp thu, dựa trên sự bài tiết các chất chuyển hóa của clopidogrel trong nước tiểu.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển chính trong máu (dạng không hoạt tính) gắn thuận nghịch với protein huyết tương người in vitro (tương ứng với 98% và 95,4%). Mức độ gắn trong thử nghiệm in vitro là không bão hòa trên một dãy nồng độ rộng đã khảo sát.

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa mạnh ở gan. Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy clopidogrel được chuyển hóa qua 2 con đường chính: Một con đường qua enzyme esterase giúp thủy phân clopidogrel thành các chất chuyển hóa không hoạt tính thuộc dẫn chất carboxylic acid (85% các chất chuyển hóa trong máu), và một con đường qua các enzyme cytochrome P450. Clopidogrel đầu tiên được chuyển hóa thành chất trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp 2-oxo-clopidogrel sẽ tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính, là một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, con đường chuyển hóa này được thực hiện bởi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa có hoạt tính có nhóm thiol nhanh chóng gắn không thuận nghịch với các receptor trên tiểu cầu và ức chế sự kết tập tiểu cầu.

Đào thải

Sau khi sử dụng clopidogrel được đánh dấu bằng 14C ở người, có khoảng 50% được đào thải trong nước tiểu và 46% đào thải trong phân trong 120 giờ sau khi uống. Sau khi sử dụng clopidogrel một liều đơn 75 mg, thời gian bán thải của clopidogrel là khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính là khoảng 8 giờ sau các liều đơn hoặc liều lặp lại.

Cách dùng

Dùng đường uống.

Clopidogrel được sử dụng với liều 75 mg một lần mỗi ngày, kèm hoặc không kèm theo thức ăn.

Liều dùng

Người lớn và bệnh nhân cao tuổi

Liều khởi nạp ban đầu của clopidogrel là 300 mg cho các bệnh nhân đang có hội chứng mạch vành cấp.

Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không sóng Q)

Clopidogrel được khởi đầu bằng một liều khởi nạp 300 mg và sau đó tiếp tục cho bệnh nhân sử dụng liều 75 mg một lần mỗi ngày (kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg – 325 mg mỗi ngày). ASA liều cao có thể gây nguy cơ xuất huyết, do đó không nên sử dụng ASA ở liều vượt quá 100 mg. Thời gian điều trị tối ưu không được xác định, tuy nhiên các thử nghiệm lâm sàng cho thấy có thể sử dụng thuốc cho đến 12 tháng.

Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

Liều khởi nạp của clopidogrel là 300 mg, sau đó là 75 mg một lần mỗi ngày, kết hợp với ASA và có thể kết hợp hoặc không kết hợp với thuốc chống huyết khối. Đối với các bệnh nhân trên 75 tuổi, không nên sử dụng liều khởi nạp cho bệnh nhân. Trị liệu kết hợp cần được khởi đầu sớm, ngay sau khi có triệu chứng và tiếp tục điều trị trong thời gian tối thiểu là 4 tuần.

Bệnh nhân suy thận

Kinh nghiệm sử dụng thuốc để điều trị ở các bệnh nhân suy thận rất hạn chế.

Bệnh nhân suy gan

Kinh nghiệm sử dụng để điều trị ở các bệnh nhân suy gan mức trung bình, có thể bị xuất huyết tạng là rất hạn chế.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Sử dụng clopidogrel quá liều có thể dẫn đến kéo dài thời gian chảy máu và biến chứng chảy máu.

Khi có chảy máu, cần phải có trị liệu thích hợp. Không có thuốc giải độc đối với hoạt tính của clopidogrel. Nếu cần phải điều chỉnh lại thời gian chảy máy kéo dài thì có thể truyền tiểu cầu.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, bạn hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.

Khi sử dụng thuốc Cadigrel, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Các phản ứng bất lợi xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc được báo cáo tự phát được trình bày trong bảng dưới đây. Tần suất xuất hiện được xác định như sau: Thường xảy ra (≥1/100 đến <1/10); ít khi xảy ra (≥1/1,000 đến <1/100); hiếm khi xảy ra (≥1/10,000 đến <1/1,000); rất hiếm khi xảy ra (<1/10,000). Đối với mỗi hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được trình bày theo mức độ trầm trọng giảm dần.

Rất thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

• Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa , có thể gặp đau bụng, nôn, chán ăn, viêm dạ dày, táo bón.
• Tim mạch: Đau ngực, phù mạch, tăng huyết áp.
• Hệ thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, đau mỏi người.
• Da: Ngứa, ban đỏ.
• Nội tiết và chuyển hóa: Tăng cholesterol máu.
• Tiết niệu: Nhiễm khuẩn tiết niệu.
• Huyết học: Chảy máu, ban đỏ, chảy máu cam.
• Gan: Bất thường chức năng gan.
• Cơ và xương: Đau khớp , đau lưng.
• Hô hấp: Khó thở, viêm mũi, viêm phế quản, nhiễm trùng hô hấp trên.
• Hội chứng giả cúm.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/100

• Tim mạch: Rung nhĩ, suy tim, nhịp nhanh, ngất.
• Thần kinh: Sốt, mất ngủ, chóng mặt, lo âu.
• Da: Chàm.
• Nội tiết và chuyển hóa: Tăng uric máu, goute.
• Tiêu hóa: Táo bón, chảy máu tiêu hóa, nôn.
• Tiết niệu: Viêm bàng quang.
• Huyết học: Thiếu máu, chảy máu.
• Thần kinh cơ xương: Chuột rút, đau dây thần kinh, yếu cơ.
• Mắt: Đục thủy tinh thể, viêm kết mạc.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

• Các ADR này ít gặp nhưng trầm trọng, có thể đe dọa tính mạng: Suy gan cấp, mất bạch cầu hạt, dị ứng, phản vệ, phát ban, phù mạch, thiếu máu, tăng bilirubin máu, co thắt phế quản, hồng ban đa dạng nhiễm sắc, chảy máu màng phổi, viêm gan, viêm phổi kẽ, chảy máu nội sọ, hoại tử thiếu máu cục bộ, chảy máu nội nhãn, viêm tụy, hội chứng Stevens-Johnson, giảm tiểu cầu, xuất huyết giảm tiểu cầu, hoại tử da nhiễm độc, viêm mạch, giảm bạch cầu trung tính trầm trọng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Cadigrel chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào.

Suy gan nặng.

Đang có các dạng bệnh gây xuất huyết như loét dạ dày, xuất huyết nội sọ.

Thận trọng khi sử dụng

Rối loạn chảy máu và huyết học

Do nguy cơ gây xuất huyết và các tác dụng bất lợi trên huyết học, cần xác định công thức máu và thực hiện các xét nghiệm cần thiết khác khi có các triệu chứng lâm sàng nghi ngờ xuất huyết xảy ra trong quá trình trị liệu (xem mục Các tác động không mong muốn). Cũng tương tự như các thuốc kháng tiểu cầu khác, cần thận trọng khi sử dụng clopidogrel ở các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết do chấn thương, phẫu thuật và các tình trạng bệnh lý khác hoặc ở các bệnh nhân đang sử dụng ASA, heparin, thuốc ức chế glycoprotein Ilb/llla và các thuốc kháng viêm nhóm NSAID kể cả thuốc ức chế chọn lọc Cox-2.

Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về bất kỳ dấu hiệu xuất huyết nào, kể cả xuất huyết bị che giấu, đặc biệt trong những tuần trị liệu đầu tiên hoặc sau khi có quy trình can thiệp tim xâm lấn hoặc phẫu thuật. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời clopidogrel với các thuốc chống đông đường uống do tăng nguy cơ xuất huyết (xem mục Tương tác thuốc).

Nếu bệnh nhân được chỉ định phẫu thuật không cấp thiết và việc sử dụng thuốc kháng tiểu cầu trong thời gian này là không thích hợp thì cần phải tạm ngưng trị liệu clopidogrel 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân cần phải thông báo cho bác sĩ hoặc nha sĩ về việc đang sử dụng clopidogrel trước khi có bất kỳ phẫu thuật gì và trước khi sử dụng thêm bất kỳ một thuốc điều trị mới nào. Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu, vì thế cần thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân có các tổn thương có xu hướng gây xuất huyết (đặc biệt là ở đường tiêu hóa và trong nhãn cầu).

Cần thông báo cho bệnh nhân biết thời gian chảy máu có thể kéo dài hơn bình thường khi bệnh nhân sử dụng clopidogrel (sử dụng một mình hoặc kết hợp với ASA), và lưu ý bệnh nhân cần phải báo cáo cho bác sĩ về các hiện tượng chảy máu bất thường (vị trí hoặc thời gian).

Ban xuất huyết do giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) Ban xuất huyết do giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) đã được ghi nhận xảy ra trên một số hiếm trường hợp sử dụng clopidogrel, đôi khi chỉ sau khi sử dụng một thời gian ngắn. Tình trạng này được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết ở các mạch máu nhỏ kèm theo các biểu hiện về thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. TTP có thể gây tử vong; vì thế cần phải điều trị kịp thời, kể cả biện pháp thay thế huyết tương.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Clopidogrel không gây hoặc gây tác động không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Do không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng clopidogrel trên phụ nữ đang mang thai, không nên sử dụng clopidogrel ở các phụ nữ đang mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy clopidogrel có tác động trực tiếp hay gián tiếp trên quá trình mang thai, sự phát triển của phôi thai/bào thai, quá trình sinh nở và sự phát triển sau khi sinh.

Thời kỳ cho con bú

Chưa xác định được clopidogrel có bài tiết trong sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy clopidogrel được bài tiết trong sữa, vì thế nên ngưng cho con bú khi đang được điều trị với thuốc.

Tương tác thuốc

Thuốc chống đông máu đường uống: Không khuyến cáo sử dụng đồng thời clopidogrel với các thuốc chống đông máu dạng uống do tăng nguy cơ xuất huyết (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng).

Các thuốc ức chế Glycoprotein Ilb/lla: Thận trọng khi sử dụng clopidogrel ở các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế glycoprotein Ilb/ulla (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng).

Acetylsalicylic acid (ASA): ASA không làm thay đổi hoạt tính ức chế của clopidogrel trên sự kết tập tiểu cầu gây bởi ADP, nhưng clopidogrel làm tăng tác động của ASA trên sự kết tập tiểu cầu gây bởi collagen. Tuy nhiên, sử dụng ASA liều 500 mg, 2 lần mỗi ngày không làm tăng đáng kể thời gian chảy máu ở các bệnh nhân đang sử dụng clopidogrel. Sự tương tác về dược lực giữa clopidogrel và acetylsalicylic acid có thể xảy ra và có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Vì thế, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời 2 thuốc này (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng).

Heparin: Trong một nghiên cứu lâm sàng tiến hành trên đối tượng khỏe mạnh, việc sử dụng heparin đồng thời với clopidogrel không nhất thiết buộc phải điều chỉnh liều lượng của heparin hoặc làm thay đổi tác động của heparin trên sự đông máu. Heparin cũng không có tác động đến sự ức chế kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Sự tương tác về dược lực giữa clopidogrel với heparin có thể xảy ra và tăng nguy cơ xuất huyết. Vì thế cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc này với nhau (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng).

Các thuốc chống huyết khối: Tính an toàn khi sử dụng đồng thời clopidogrel, fibrin hoặc các thuốc chống huyết khối không đặc hiệu trên fibrin và heparin đã được đánh giá trên các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Tần suất xảy ra xuất huyết có ý nghĩa về mặt lâm sàng khi sử dụng phối hợp các thuốc trên tương tự với tần suất xảy ra xuất huyết khi sử dụng các thuốc chống huyết khối và heparin đồng thời với ASA (xem mục Các tác động không mong muốn).

NSAID: Trong một nghiên cứu lâm sàng tiến hành trên các đối tượng khỏe mạnh, việc sử dụng clopidogrel đồng thời với naproxen làm tăng mất máu tiêu hóa tiềm ẩn. Tuy nhiên, do không có đủ các nghiên cứu về tương tác giữa dopidogrel với các NSAID khác nên chưa rõ là có sự gia tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa với tất cả các NSAID khác hay không. Tóm lại, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời clopidogrel với NSAID, kể cả loại ức chế Cox-2 (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng).

Các trị liệu đồng thời khác: Do clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần nhờ CYP2C19, việc sử dụng các thuốc khác có tác dụng ức chế hoạt tính enzyme này có thể làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa của clopidogrel. Chưa xác định được ý nghĩa lâm sàng của sự tương tác này, tuy nhiên, khuyến cáo không nên sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP2C19 với clopidogrel (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng và Đặc tính dược động).

Các thuốc gây ức chế CYP2C19 bao gồm omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine và chloramphenicol.

Các thuốc ức chế bơm proton (PPI): Có nhiều dữ liệu với kết quả không thống nhất về sự tương tác dược động/dược lực giữa omeprazol với clopidogrel trên các biến cố tim mạch đã được báo cáo từ các nghiên cứu quan sát và nghiên cứu lâm sàng. Vì thế, không khuyến cáo sử dụng đồng thời omeprazol với clopidogrel (xem mục Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng). Không có bất kỳ kết luận nào về sự tương tác dược động giữa clopidogrel với các thuốc ức chế bơm proton khác. Không có bằng chứng cho thấy các thuốc làm giảm acid ở dạ dày như thuốc kháng histamin H, (ngoại trừ cimetidine có tác dụng ức chế CYP2C19) hoặc các antacid có tương tác với hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu của clopidogrel.

Các thuốc khác: Không có sự tương tác dược lực nào có ý nghĩa về mặt lâm sàng được ghi nhận khi sử dụng clopidogrel cùng lúc với atenolol, nifedipine, hoặc cả atenolol và nifedipine. Ngoài ra, hoạt tính dược lực của clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng khi sử dụng cùng lúc với phenobarbital hay oestrogen.

Dược động học của digoxin hay theophylline không bị ảnh hưởng khi sử dụng cùng lúc với clopidogrel. Các antacid không làm thay đổi mức độ hấp thu của clopidogrel. Dữ liệu từ các nghiên cứu trên microsome từ gan người cho thấy chất chuyển hóa carboxylic acid của clopidogrel có thể có hoạt tính ức chế Cytochrome P450 2C9. Điều này có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc như phenytoin, tolbutamide và các NSAID được chuyển hóa qua Cytochrome P450 2C19.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ẩm và ánh sáng.