TPCN shopee Mall
Mỹ phẩm Shopee Mall
Thành phần của Thuốc Afinitor 10mg
Thông tin thành phần | Hàm lượng |
|---|---|
Everolimus | 10mg |
Công dụng của Thuốc Afinitor 10mg
Chỉ định
Viên nén Afinitor được chỉ định để điều trị cho:
- Phối hợp với exemestane cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, HER2/neu âm tính, sau khi tái phát hoặc tiến triển mà không có di căn nội tạng có triệu chứng và đã được điều trị trước bằng một thuốc ức chế aromatase không steroid.
- Bệnh nhân người lớn trong giai đoạn tiến triển bệnh u thần kinh nội tiết nguồn gốc tụy, biệt hóa tốt hoặc trung bình, không phẫu thuật được hoặc đã có di căn.
- Bệnh nhân bị carcinôm tế bào thận tiến xa với tình trạng bệnh vẫn tiến triển khi đang điều trị hoặc sau điều trị bằng các thuốc nhắm đích VEGF.
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Everolimus là một chất ức chế dẫn truyền tín hiệu nhắm đến mTOR (đích của rapamycin ở động vật có vú) hoặc đặc hiệu hơn là mTORC1 (“đích rapamycin” ở động vật có vú- phức hợp 1). mTOR là một serine-threonine kinase chủ chốt, đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa sự phát triển, tăng sinh và sống sót của tế bào. Sự điều hòa truyền tín hiệu mTORC1 phức tạp, được điều hòa bởi các chất gây phân bào, các yếu tố tăng trưởng, năng lượng và chất dinh dưỡng. mTORC1 là chất điều hòa chủ yếu sự tổng hợp chung protein xuôi chiều theo con đường PI3K/AKT là con đường bị rối loạn điều hòa trong đa số các loại ung thư ở người.
Sự hoạt hóa con đường mTOR là thay đổi thích ứng chính dẫn đến sự đề kháng với liệu pháp nội tiết trong ung thư vú. Nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu khác nhau đã được hoạt hóa để thoát khỏi tác động của liệu pháp nội tiết. Một con đường là PI3K/Akt/mTOR được hoạt hóa chủ yếu trong tế bào ung thư vú thiếu hụt estrogen dài hạn và đề kháng chất ức chế aromatase (AI). Các nghiên cứu in vitro cho thấy các tế bào ung thư vú phụ thuộc estrogen và HER2+ nhạy cảm với các tác động ức chế của everolimus, và cho thấy việc điều trị kết hợp everolimus với các chất ức chế Akt, HER2, hoặc aromatase tăng cường hoạt động chống khối u của everolimus theo cách đồng vận. Trong tế bào ung thư vú, sự đề kháng chất ức chế aromatase do việc hoạt hóa Akt có thể được khắc phục bởi việc dùng kết hợp với everolimus.
Hai chất điều hòa chính truyền tín hiệu mTORC1 là oncogene đè nén bướu tuberin-sclerosis complexes 1 & 2 (TSC1, TSC2). Mất hoặc bất hoạt TSC1 hoặc TSC2 dẫn đến tăng mức rheb-GTP – là một men GTPase thuộc họ Ras – tương tác với phức hợp mTORC1 để gây hoạt hóa phức hợp này. Sự hoạt hóa mTORC1 dẫn đến một dòng thác truyền tín hiệu kinase xuôi chiều, bao gồm cả hoạt hóa S6K1. S6K1 là một cơ chất của phức hợp mTOR 1 (mTORC1) sẽ phosphoryl hóa vùng 1 có chức năng hoạt hóa của thụ thể estrogen là chất chịu trách nhiệm hoạt hóa thụ thể không phụ thuộc phối tử.
Các đặc tính dược lực học (PD)
Everolimus là một chất ức chế chọn lọc mTOR (đích của rapamycin ở động vật có vú), đặc biệt nhắm đến phức hợp dẫn truyền tín hiệu mTOR-raptor (mTORC1). mTOR là một serine-threonine kinase chính trong dòng thác truyền tín hiệu PI3K/AKT là con đường được biết bị rối loạn điều hòa trong đa số các loại ung thư ở người. Everolimus tác động thông qua sự tương tác có ái lực cao với protein thu the nội bào là FKBP12. Phức hợp FKBP12/everolimus gắn kết với mTORC1, ức chế khả năng truyền tín hiệu của mTORC1. Khả năng truyền tín hiệu của mTORC1 bị ảnh hưởng thông qua sự điều hòa phosphoryl hóa của các chất tác động xuôi chiều mà đặc trưng nhất là các chất điều hòa sự dịch mã ribosome protein S6 kinase (S6K1) và yếu tố khởi phát eukaryote 4E-protein gắn kết (4E- BP). Sự phá vỡ chức năng của S6K1 và 4E-BP1 do hậu quả của sự ức chế mTORC1, cản trở sự dịch mã các protein then chốt mã hóa mRNA có vai trò trong sự điều hòa chu kỳ tế bào, sự phân hủy đường và sự thích ứng với tình trạng thiếu oxy (giảm oxy mô). Điều này ức chế sự phát triển của khối u và ức chế sự biểu hiện của các yếu tố cảm ứng tình trạng thiếu oxy (ví dụ yếu tố phiên mã HIF-1); tiến trình sau dẫn đến giảm biểu hiện của các yếu tố liên quan đến tăng quá trình tạo mạch của khối u (ví dụ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – VEGF). Everolimus là chất ức chế mạnh sự phát triển và tăng sinh của tế bào khối u, tế bào nội mô, nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn liên quan đến mạch máu. Phù hợp với vai trò điều hòa trung tâm của mTORC1, everolimus cho thấy làm giảm sự tăng sinh tế bào khối u, sự phân hủy đường và sự tạo mạch trong các khối u đặc in vivo, vì vậy dẫn đến hai cơ chế độc lập ức chế sự tăng trưởng khối u: hoạt tính chống khối u trực tiếp trên tế bào khối u và ức chế khoang mô đệm của khối u.
Dược động học
Hấp thu
Ở bệnh nhân có khối u đặc tiến xa sau khi dùng viên nén Afintior, nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi uống một liều 5-70 mg everolimus khi đói hoặc sau khi ăn nhẹ không chất béo. Cmax tỷ lệ với liều dùng từ 5-10 mg theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Ở liều đơn 20 mg/tuần trở lên, sự tăng Cmax theo tỷ lệ ít hơn so với liều dùng, tuy nhiên AUC cho thấy tăng tỷ lệ với liều dùng từ 5-70 mg.
Ảnh hưởng của thức ăn
Ở người khỏe mạnh, các bữa ăn giàu chất béo làm giảm 22% nồng độ toàn thân với viên nén Afinitor 10 mg (dựa vào đo AUC) và 54% nồng độ đỉnh Cmax trong máu. Bữa ăn nhẹ ít chất béo làm giảm 32% AUC và 42% Cmax.
Tuy nhiên thức ăn không có ảnh hưởng rõ rệt đến đường biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của pha sau hấp thu 24 tiếng.
Phân bố
Tỷ số nồng độ trong máu so với trong huyết tương của everolimus, phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5-5000 ng/ml, là 17% đến 73%. Đã quan sát thấy lượng everolimus trong huyết tương xấp xỉ 20% nồng độ trong máu ở bệnh nhân ung thư dùng Afinitor 10 mg/ ngày. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Với bệnh nhân bị khối u đặc tiến xa, Vdở các khoang trung tâm biểu kiến là 191 lít và 517 lít ở các khoang ngoại vi biểu kiến.
Sau khi tiêm tĩnh mạch trên mô hình chuột cống, everolimus đi qua hàng rào máu não theo cách phụ thuộc liều không tuyến tính, cho thấy sự bão hoà của bơm đẩy thuốc ở hàng rào máu não. Sự thâm nhập của everolimus vào não cũng đã được chứng minh ở chuột cống dùng các liều uống everolimus.
Biến đổi sinh học / Chuyển hóa
Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và PgP. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu hành chính trong máu ở người. 6 chất chuyển hóa chính của everolimus đã được phát hiện trong máu ở người, bao gồm 3 chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, 2 sản phẩm thủy phân mở vòng và một chất liên hợp phosphatidylcholin của everolimus. Các chất chuyển hóa này cũng được xác định ở các loài động vật được dùng trong nghiên cứu độc tính và cho thấy có hoạt tính kém hơn everolimus khoảng 100 lần. Vì vậy, chất mẹ được xem là đóng góp phần lớn vào hoạt tính dược lý của everolimus.
Thải trừ
Chưa có các nghiên cứu thải trừ đặc hiệu của everolimus được thực hiện ở bệnh nhân ung thư; tuy nhiên, hiện có các dữ liệu từ chỉ định ghép tạng. Sau khi dùng liều duy nhất everolimus gắn phóng xạ kết hợp với ciclosporin, 80% hoạt tính phóng xạ được phát hiện ở phân trong khi 5% được thải trừ ở nước tiểu. Không phát hiện thấy chất mẹ trong nước tiểu hoặc phân.
Dược động học ở trạng thái ổn định
Sau khi sử dụng viên nén Afinitor cho bệnh nhân có khối u đặc tiến xa, AUC0-tở trạng thái ổn định tỷ lệ với liều dùng trong khoảng từ 5-10 mg theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2 tuần. Cmax tỷ lệ với liều dùng từ 5-10 mg theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Tmax đạt được lúc 1-2 giờ sau liều. Có sự tương quan có ý nghĩa giữa AUC0-tvà nồng độ đáy trước liều ở trạng thái ổn định theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Thời gian bán thải trung bình của everolimus khoảng 30 giờ.
Bệnh nhân suy gan
Tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của Afinitor đã được đánh giá trong hai nghiên cứu dùng viên nén Afinitor liều duy nhất ở người suy giảm chức năng gan so với những người có chức năng gan bình thường. Trong một nghiên cứu, AUC trung bình của everolimus ở 8 bệnh nhân suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh B) cao gấp đôi ở 8 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Trong nghiên cứu thứ hai trên 34 bệnh nhân suy giảm chức năng gan khác nhau, so với những người bình thường, có sự tăng gấp 1,6 lần đối với những người suy gan nhẹ (Child-Pugh A), 3,3 lần đối với những người suy gan trung bình (Child-Pugh B) và 3,6 lần đối với những người suy gan nặng (Child-Pugh C) về nồng độ (tức là AUC(0-inh)). Mô phỏng dược động học đa liều ủng hộ cho các khuyến cáo liều dùng ở những người suy gan dựa trên tình trạng Child Pugh của họ. Căn cứ theo dữ liệu phân tích gộp của 2 nghiên cứu, việc điều chỉnh liều được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan (xem các phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).
Bệnh nhân suy thận
Trong một phân tích dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu ở 170 bệnh nhân bị ung thư tiến xa, không phát hiện ảnh hưởng đáng kể về độ thanh thải creatinine (25-178 mL/phút) trên độ thanh thải đường uống (CL/F) của everolimus. Suy thận sau ghép (độ thanh thải creatinine từ 11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus ở bệnh nhân được ghép tạng.
Bệnh nhân trẻ em
Không có chỉ định sử dụng Afinitor ở nhóm bệnh nhân trẻ em bị ung thư (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).
Bệnh nhân cao tuổi
Trong một đánh giá dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư, không phát hiện ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (27-85 tuổi) trên độ thanh thải đường uống của everolimus (CL/F: từ 4,8 – 54,5 lít/giờ).
Chủng tộc
Độ thanh thải đường uống (CL/F) tương tự nhau ở bệnh nhân ung thư người Nhật và người da trắng có chức năng gan tương tự.
Dựa trên phân tích dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải đường uống (CL/F) của everolimus cao hơn trung bình 20% ở bệnh nhân da đen được ghép tạng.
Mối quan hệ giữa nồng độ và đáp ứng
Có một mối tương quan trung bình giữa sự giảm phosphoryl hóa của 4E-BP1 (P4E-BP1) ở mô khối u và Cmin trung bình của everolimus trong máu ở trạng thái ổn định sau khi dùng hàng ngày 5 hoặc 10 mg everolimus. Các dữ kiện thêm cho thấy sự ức chế phosphoryl hóa của S6 kinase rất nhạy với sự ức chế mTOR bởi everolimus. Sự ức chế phosphoryl hóa của elF-4G là hoàn toàn ở tất cả các trị số Cmin sau khi dùng liều hàng ngày 10 mg.
Một xu hướng gợi ý thời gian sống còn không tiến triển bệnh lâu hơn với Cmin của everolimus được chuẩn hóa theo thời gian cao hơn (được định nghĩa là diện tích dưới đường cong Cmin theo thời gian từ lúc bắt đầu nghiên cứu cho đến thời gian có biến cố/thời gian từ lúc bắt đầu nghiên cứu cho đến thời gian có biến cố) thể hiện rõ rệt ở những bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tụy (pNET, tỷ số nguy hại 0,73; khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,50 – 1,08) và ở những bệnh nhân bị khối u carcinoid tiến xa (tỷ số nguy hại 0,66; khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,40 – 1,08). Cmin của everolimus ảnh hưởng đến xác suất giảm kích thước khối u (p < 0,001) với tỷ số chênh là 1,62 và 1,46 tương ứng với sự thay đổi mức nồng độ từ 5 ng/mL đến 10 ng/mL ở những bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tụy và ở những bệnh nhân bị khối u carcinoid tiến xa.
Cách dùng Thuốc Afinitor 10mg
Cách dùng
Afinitor được uống mỗi ngày một lần vào cùng một thời điểm, cùng với thức ăn hoặc không (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
Nên nuốt cả viên nén Afinitor với một ly nước. Không nên nhai hoặc nghiền nát.
Đối với bệnh nhên không thể nuốt cả viên thuốc thì có thể hòa tan hoàn toàn viên Afinitor trong một ly nước (chứa khoảng 30 mL) bằng cách khuấy nhẹ đến khi viên thuốc tan hết (khoảng 7 phút), ngay trước khi uống. Nên tráng ly với cùng một lượng nước và nuốt hoàn toàn lượng nước tráng ly này để đảm bảo dùng toàn bộ liều thuốc (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
Liều dùng
Việc điều trị bằng Afinitor cần được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.
Nên điều trị liên tục khi vẫn còn ghi nhận được lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.
Nhóm bệnh nhân mục tiêu nói chung:
Liều dùng trong ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, khối u thần kinh-nội tiết tiến xa có nguồn gốc ở tụy và carcinôm tế bào thận tiến xa
Liều khuyến cáo của Afinitor là 10 mg, uống 1 lần/ngày (xem phần CÁCH DÙNG).
Thay đổi liều
Phản ứng bất lợi
Việc xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) nặng hoặc không dung nạp được có thể đòi hỏi phải tạm ngưng (có hoặc không có kết hợp với giảm liều) hay ngừng hẳn việc điều trị bằng Afinitor. Nếu cần phải giảm liều, liều đề nghị thấp hơn khoảng 50% so với liều dùng hàng ngày trước đây (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Đối với việc giảm liều xuống dưới hàm lượng viên nén thấp nhất hiện có, nên xem xét dùng thuốc cách nhật.
Bảng 1 tóm tắt các khuyến cáo về tạm ngưng, giảm liều hoặc ngừng hẳn việc điều trị bằng Afinitor trong việc xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc, bao gồm cả các khuyến cáo xử trí chung khi phù hợp. Sự đánh giá lâm sàng của bác sĩ điều trị sẽ hướng dẫn kế hoạch xử trí cho mỗi bệnh nhân dựa trên đánh giá lợi ích so với nguy cơ trên từng bệnh nhân.
Chất ức chế trung bình CYP3A4 hoặc P-glycoprotein (PgP)
Cần thận trọng khi dùng phối hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4 hoặc PgP. Nếu bệnh nhân cần sử dụng kết hợp với một chất ức chế trung bình CYP3A4 hoặc PgP thì giảm liều Afinitor xuống còn khoảng 50% so với liều dùng hàng ngày trước đây. Có thể giảm liều nhiều hơn nữa để kiểm soát các phản ứng bất lợi của thuốc. Đối với việc giảm liều xuống dưới hàm lượng Afinitor thấp nhất hiện có, nên xem xét dùng thuốc cách nhật. Có thể cần phải giảm liều thêm để xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc (xem các phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc ở tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa: Nếu ngưng sử dụng chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP, nên xem xét đến giai đoạn thải thuốc ít nhất 2 đến 3 ngày (thời gian trung bình cho cac thuốc ức chế trung bình thông dung nhất) trước khi tăng liều Afinitor. Liều Afinitor có thể trở về mức liều trước đó khi bắt đầu sử dụng chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4
Tránh sử dụng đồng thời với chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4.
Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc ở tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa: Nếu bệnh nhân cần dùng kết hợp với một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4, cân nhắc việc gấp đôi liều Afinitor hằng ngày (dựa trên các dữ liệu dược động học) thêm không quá 5 mg mỗi lần tăng liều. Dự đoán liều Afinitor này sẽ điều chỉnh diện tích dưới đường cong (AUC) đến phạm vi không có chất gây cảm ứng. Tuy nhiên, không có dữ liệu lâm sàng về sự điều chỉnh liều ở bệnh nhân đang dùng chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Nếu ngừng sử dụng chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 thì cân nhắc giai đoạn thải thuốc ít nhất từ 3 đến 5 ngày (thời gian hợp lý cho quá trình loại bỏ cảm ứng enzyme quan trọng) trước khi giảm liều Afinitor trở về liều đã dùng trước khi bắt đầu sử dụng chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (xem các phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Liều dùng ở nhóm bệnh nhân đặc biệt
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Không khuyến cáo dùng Afinitor cho bệnh nhân trẻ em bị ung thư.
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Không cần điều chỉnh liều (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
Suy gan
Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc ở tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa:
- Suy gan nhẹ (Child-Pugh A) – liều khuyến cáo là 7,5 mg/ngày.
- Suy gan trung bình (Child-Pugh B) – liều khuyến cáo là 5 mg/ngày, có thể giảm xuống đến liều 2,5 mg nếu không dung nạp tốt.
- Suy gan nặng (Child-Pugh C) – không khuyến cáo sử dụng. Nếu lợi ích mong muốn vượt trội hơn nguy cơ thì liều dùng không được vượt quá 2,5 mg/ngày.
Cần điều chỉnh liều nếu tình trạng gan (Child-Pugh) của bệnh nhân thay đổi trong thời gian điều trị.
Làm gì khi dùng quá liều?
Trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus cho thấy tiềm năng độc tính cấp thấp.
Không quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nặng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho dùng liều đơn 2.000 mg/kg (thử giới hạn).
Kinh nghiệm được báo cáo về quá liều ở người còn rất hạn chế. Các liều đơn đến 70 mg đã được dùng với khả năng dung nạp cấp có thể chấp nhận được.
Cần tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung trong tất cả các trường hợp quá liều.
Làm gì khi quên 1 liều?
Nếu quên một liều Afinitor 10mg, cần dùng thuốc càng sớm càng tốt, nhưng hãy bỏ qua liều đã quên nếu gần đến giờ dùng liều tiếp theo, không dùng hai liều cùng một lúc.
| Phản ứng bất lợi của thuốc | Độ nặng 1 | Khuyến cáo điều chỉnh liều Afinitor2 và xử trí |
| Viêm phổi không nhiễm khuẩn | Độ 1: Không triệu chứng, những dấu hiệu trên phim chụp X-quang. | Không cần điều chỉnh liều. Bắt đầu theo dõi thích hợp. |
Độ 2: Có triệu chứng, không cản trở ADL3. | Xem xét tạm ngưng điều trị, loại trừ nhiễm khuẩn và xem xét điều trị bằng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng cải thiện về ≤ độ 1. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. Ngừng điều trị nếu không phục hồi trong vòng 4 tuần. | |
Độ 3: Có triệu chứng, cản trở ADL3 chỉ định thở O2 | Ngừng Afinitor, loại trừ nhiễm khuẩn và xem xét điều trị bằng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng giảm về ≤ độ 1. Xem xét bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. Nếu độc tính tái phát ở độ 3 nên cân nhắc ngừng hẳn điều trị. | |
Độ 4: Đe dọa tính mạng chỉ định hỗ trợ hô hấp. | Ngừng hẳn Afinitor, loại trừ nhiễm khuẩn và xem xét điều tri bằng corticosteroid. | |
| Viêm miệng | Độ 1: Triệu chứng tối thiểu, chế độ ăn bình thường. | Không cần điều chỉnh liều. Xử trí bằng nước súc miệng không cồn hoặc nước muối (0,9%) vài lần trong ngày. |
Độ 2: Có triệu chứng nhưng có thể ăn và nuốt chế độ ăn điều chỉnh. | Tạm ngưng liều cho đến khi phục hồi về ≤ độ 1. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều tương tự. Nếu tái phát viêm miệng độ 2, tạm ngưng liều cho đến khi phục hồi về ≤ độ 1. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. Xử trí bằng các phương pháp điều trị giảm đau miệng tại chỗ (ví dụ: benzocaine, butyl aminobenzoate, tetracaine hydrochloride, methol hoặc phenol), có hoặc không có corticosteroid dùng tại chỗ (tức là thuốc bôi miệng triamcinolone).4 | |
Độ 3: Có triệu chứng và không thế hay uống bằng miệng. | Tạm ngưng liều cho đến khi phục hồi về độ 1. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. Xử trí bằng các phương pháp điều trị giảm đau miệng tại chỗ (tức là benzocaine, butyl aminobenzoate, tetracainehydrocholoride, methol hoặc phenol) kèm hoặc không kèm corticosteroid dùng tại chỗ (tức là thuốc bôi miệng triamcinolone).4 | |
Độ 4: Có triệu chứng liên quan đến hậu quả đe dọa tính mạng. | Ngừng hẳn Afinitor và xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp. | |
| Độc tính khác không phải về huyết học (ngoại trừ các biến cố về chuyển hóa) | Độ 1 | Nếu độc tính có thể dung nạp được, không cần điều chỉnh liều. |
| Độ 2 | Bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi. Nếu độc tính có thể dung nạp được, không cần điều chỉnh liều. Bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi. Nếu độc tính trở nên không thể dung nạp được, tạm ngưng thuốc cho đến khi phục hồi về ≤ độ 1. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều tương tự. Nếu độc tính tái phát ở độ 2, tạm ngưng Afinitor cho đến khi phục hồi về ≤ độ 1. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. | |
| Độ 3 | Tạm ngưng liều cho đến khi phục hồi về ≤ độ 1. Bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi. Cân nhắc bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. Nếu độc tính tái phát ở độ 3 nên cân nhắc ngừng hẳn điều trị. | |
| Độ 4 | Ngừng hẳn Afinitor và xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp. | |
| Các biến cố về chuyển hóa (ví dụ tăng đường huyết, rối loạn lipid máu) | Độ 1 | Không cần điều chỉnh liều. Bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi. |
| Độ 2 | Không cần điều chỉnh liều. Xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi. | |
| Độ 3 | Tạm ngưng liều. Bắt đầu dùng lại Afinitor với liều thấp hơn. Xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi. | |
| Độ 4 | Ngừng hẳn Afinitor và xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp. | |
1 Mô tả độ nặng: 1 = triệu chứng nhẹ; 2 = triệu chứng trung bình; 3 = triệu chứng nặng; 4 = triệu chứng đe dọa tính mạng. 2 Nếu cần giảm liều, liều đề nghị còn khoảng 50% so với liều dùng hàng ngày trước đây. 3 Các hoạt động sinh hoạt hằng ngày. 4 Tránh dùng những chất có chứa cồn, hydrogen peroxide, iodine và dẫn xuất cây húng tây trong việc xử trí viêm miệng vì những loại này có thể làm loét miệng nặng thêm. | ||
Tác dụng phụ
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Sử dụng trong Ung thư – Tóm tắt dữ liệu an toàn
Các thông tin phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) dựa trên các dữ liệu an toàn tổng hợp ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (N=2470) trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm pha III ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược hoặc chất so sánh có hoạt tính và nghiên cứu pha Il liên quan đến các chỉ định trong ung thư được duyệt.
Các phản ứng phụ của thuốc thường gặp nhất (tỷ lệ ≥ 10% và nghi ngờ có liên quan với điều trị theo nghiên cứu viên) từ các dữ liệu gộp về an toàn (theo thứ tự giảm dần) là viêm miệng, nổi ban, tiêu chảy, nhiễm trùng, buồn nôn, giảm sự ngon miệng, thiếu máu, loạn vị giác, viêm phổi, tăng đường huyết, giảm cân, ngứa, suy nhược, phù ngoại biên, tăng cholesterol máu, chảy máu cam, nhức đầu.
Các phản ứng phụ của thuốc độ 3-4 thường gặp nhất (tỷ lệ ≥ 1/100 đến < 1/10 và nghi ngờ có liên quan với điều trị theo nghiên cứu viên) là viêm miệng, thiếu máu, tăng đường huyết, mệt mỏi, nhiễm trùng, viêm mô phổi, tiêu chảy, suy nhược, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, khó thở, giảm lympho bào, protein niệu, xuất huyết, hạ phosphat máu, nổi ban, tăng huyết áp, tăng AST, tăng ALT, và viêm phổi thuỳ.
Bảng tóm tắt các phản ứng phụ của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư
Bảng 2 trình bày loại tần suất về các phản ứng phụ của thuốc đã được báo cáo trong phân tích gộp về độ an toàn.
Các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê theo phân loại nhóm cơ quan hệ thống của MedDRA. Trong mỗi nhóm cơ quan hệ thống, các phản ứng phụ được sắp xếp theo tần suất, đầu tiên là các phản ứng phụ thường gặp nhất. Ngoài ra, còn có loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng phụ, sử dụng quy ước sau đây (CIOMS III): rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | |
| Rất thường gặp | Nhiễm trùng a. |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | |
| Rất thường gặp | Thiếu máu |
| Thường gặp | Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm lympho bào. |
| Ít gặp | Giảm toàn bộ huyết cầu. |
| Hiếm gặp | Bất sản hồng cầu đơn thuần. |
| Rối loạn hệ thống miễn dịch | |
| Ít gặp | Quá mẫn. |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | |
| Rất thường gặp | Giảm sự ngon miệng, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu. |
| Thường gặp | Tăng triglyceride máu, hạ phosphat máu, bệnh đái tháo đường, tăng lipid máu, hạ kali máu, mất nước. |
| Rối loạn tâm thần | |
| Thường gặp | Mất ngủ. |
| Rối loạn hệ thần kinh | |
| Rất thường gặp | Loạn vị giác, nhức đầu. |
| Ít gặp | Mất vị giác. |
| Rối loạn tim | |
| Ít gặp | Suy tim sung huyết. |
| Rối loạn mạch | |
| Thường gặp | Xuất huyết b, tăng huyết áp. |
| Ít gặp | Huyết khối tĩnh mạch sâu. |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | |
| Rất thường gặp | Viêm mô phổi c, chảy máu cam. |
| Thường gặp | Ho, khó thở. |
| Ít gặp | Ho ra máu, thuyên tắc mạch phổi. |
| Hiếm gặp | Hội chứng suy hô hấp cấp. |
| Rối loạn hệ tiêu hóa | |
| Rất thường gặp | Viêm miệng d, tiêu chảy, buồn nôn. |
| Thường gặp | Nôn, khô miệng, đau bụng, đau miệng, khó tiêu, khó nuốt. |
| Rối loạn da và mô dưới da | |
| Rất thường gặp | Nổi ban, ngứa. |
| Thường gặp | Khô da, rối loạn móng, mụn trứng cá, ban đỏ, hội chứng bàn tay-bàn chân e. |
| Hiếm gặp | Phù mạch. |
| Rối loạn mô liên kết và mô cơ xương | |
| Thường gặp | Đau khớp. |
| Rối loạn thận và tiết niệu | |
| Thường gặp | Protein niệu, suy thận. |
| Ít gặp | Tiểu nhiều ban ngày, suy thận cấp. |
| Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú | |
| Rất thường gặp | Mệt mỏi, suy nhược, phù ngoại biên. |
| Thường gặp | Sốt, viêm niêm mạc. |
| Ít gặp | Đau ngực không do tim. |
| Hiếm gặp | Chậm lành vết thương. |
| Xét nghiệm | |
| Rất thường gặp | Giảm cân. |
| Thường gặp | Tăng aspartat aminotransferase, tăng alanin aminotransferase, tăng creatinine máu. |
ª Bao gồm tất cả các phản ứng trong nhóm hệ cơ quan “Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng” gồm các phản ứng phụ thường gặp: Viêm phổi và ít gặp: Zona (herpes zoster), nhiễm khuẩn huyết và các trường hợp riêng lẻ về nhiễm trùng cơ hội (ví dụ: bệnh nấm Aspergillus, bệnh nấm Candida và viêm gan B). b Bao gồm các trường hợp chảy máu khác nhau không được liệt kê riêng. c Bao gồm các phản ứng phụ thường gặp: Viêm mô phổi; bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi; và hiếm gặp: Viêm phế nang, xuất huyết phế nang phổi và nhiễm độc phổi. d Bao gồm các phản ứng phụ rất thường gặp: Viêm miệng; thường gặp: Viêm miệng áp tơ, loét miệng và lưỡi; ít gặp: Viêm lưỡi, đau lưỡi. e Được báo cáo dưới dạng hội chứng bàn tay-bàn chân. f Tần suất được đánh giá dựa vào số lượng phụ nữ ở khoảng 10-55 tuổi trong phân tích tổng hợp về độ an toàn. | |
Lưu ý
Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.
Chống chỉ định
Afinitor chống chỉ định cho các bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất, với các dẫn xuất rapamycin khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
Thận trọng khi sử dụng
Đọc kỹ hướng dẫn trước khi dùng. Nếu cần them thông tin xin hỏi ý kien bác si.
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Viêm phổi không nhiễm khuẩn
Viêm phổi không nhiễm khuẩn là một loại tác động của nhóm các dẫn xuất rapamycin. Các trường hợp viêm phổi không nhiễm khuẩn (bao gồm cả bệnh phổi kẽ) cũng đã được mô tả ở bệnh nhân dùng Afinitor (xem phầnTÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Một số trong những trường hợp này ở mức nặng và trong trường hợp rất hiếm gặp đã ghi nhận kết cuộc tử vong.
Cần xem xét chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp không đặc hiệu như giảm oxy mô, tràn dịch màng phổi, ho hoặc khó thở và ở những người mà các nguyên nhân nhiễm khuẩn, khối u tân sinh và các nguyên nhân khác không do thuốc đã được loại trừ bằng các xét nghiệm thích hợp. Cần chẩn đoán phân biệt để loại trừ các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do pneumocystis jirovecii (PJP: pneumocystis jirovecii pneumonia) khi chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn (xem phần Nhiễm trùng).
Nên khuyên bệnh nhân báo cáo ngay tức thì bất kỳ triệu chứng nào về hô hấp mới xảy ra hoặc xấu đi.
Đối với những bệnh nhân có các thay đổi trên X-quang gợi ý viêm phổi không nhiễm khuẩn và có ít triệu chứng hoặc không có triệu chứng, có thể tiếp tục điều trị bằng Afinitor mà không cần thay đổi liều (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Bảng 1).
Nếu các triệu chứng ở mức độ trung bình (độ 2), nên xem xét tạm ngưng điều trị cho đến khi các triệu chứng cải thiện. Có thể chỉ định dùng corticosteroid. Có thể sử dụng lại Afinitor với liều hàng ngày giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây.
Đối với các trường hợp viêm phổi độ 3 không nhiễm khuẩn, phải ngừng điều trị bằng Afinitor đến khi triệu chứng giảm xuống còn độ 1 trở xuống. Có thể sử dụng lại Afinitor với liều giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân. Nếu độc tính tái phát ở độ 3 thì cân nhắc ngừng hẳn Afinitor. Đối với các trường hợp viêm phổi độ 4 không nhiễm khuẩn thì nên ngưng hẳn Afinitor. Có thể chỉ định dùng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng lâm sàng lui hẳn.
Cần xem xét phòng bệnh viêm phổi do pneumocystis jirovecii (PJP) cho các bệnh nhân phải điều trị viêm phổi không nhiễm khuẩn bằng corticosteroid.
Sự xuất hiện viêm phổi cũng đã được báo cáo ở mức liều đã giảm (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Bảng 1).
Nhiễm trùng
Afinitor có đặc tính ức chế miễn dịch và có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm virus hoặc nhiễm sinh vật đơn bào kể cả nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Nhiễm trùng tại chỗ và toàn thân bao gồm cả viêm phổi, các nhiễm khuẩn khác, nhiễm nấm xâm lấn như bệnh nấm Aspergillus, nhiễm nấm Candida, hoặc viêm phổi do pneumocystis jirovecii (PJP) và nhiễm virus kể cả tái kích hoạt virus viêm gan B đã được mô tả ở những bệnh nhân dùng Afinitor. Một số trongnhững trường hợp nhiễm trùng này có mức độ nặng (ví dụ: dẫn đến nhiễm trùng huyết, suy hô hấp hoặc suy gan) và đôi khi đã có kết cuộc tử vong.
Bác sĩ và bệnh nhân cần phải nhận thức về sự tăng nguy cơ nhiễm trùng khi dùng Afinitor. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor, cần xử trí nhiễm trùng có từ trước. Trong khi điều trị bằng Afinitor, phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng; nếu đã chẩn đoán nhiễm trùng, phải tiến hành điều trị thích hợp ngay lập tức và xem xét tạm ngưng điều trị hoặc ngừng hẳn điều trị bằng Afinitor.
Nếu đã chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn toàn thân, phải ngừng dùng Afinitor và xử trí bằng liệu pháp kháng nấm thích hợp.
Các trường hợp bệnh nhân điều trị bằng everolimus bị tử vong vì viêm phổi do pneumocystis jirovecii đã được báo cáo. Viêm phổi do pneumocystis jirovecii có thể liên quan đến việc dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch. Xem xét phòng bệnh viêm phổi do pneumocystis jirovecii khi phải dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch khác.
Phản ứng quá mẫn
Các phản ứng quá mẫn được biểu hiện bằng các triệu chứng bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở phản vệ, khó thở, đỏ bừng mặt, đau ngực hoặc phù mạch (ví dụ: phù khí đạo hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp) đã được quan sát thấy với everolimus (xem phần CHỐNG CHỈ ĐỊNH).
Phù mạch do dùng đồng thời everolimus và các thuốc ức chế men chuyển
angiotensin (ACE: Angiotensin-converting enzyme)
Bệnh nhân điều trị đồng thời bằng everolimus với các thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng nguy cơ phù mạch (ví dụ: phù nề đường hô hấp hay lưỡi có thể đi kèm hoặc không kèm suy hô hấp.
Loét miệng
Loét miệng, viêm miệng và viêm niêm mạc miệng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Trong những trường hợp này, khuyến cáo dùng các phương pháp điều trị tại chỗ nhưng cần tránh những loại nước súc miệng có chứa cồn, hydrogen peroxide, iodine, hoặc húng tây vì những loại này có thể làm tình trạng nặng thêm. Không nên dùng các thuốc kháng nấm trừ khi đã chẩn đoán nhiễm nấm (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Các trường hợp suy thận
Các trường hợp suy thận (bao gồm cả suy thận cấp), một số có kết cuộc tử vong đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng Afinitor. Cần theo dõi chức năng thận đặc biệt ở những bệnh nhân có thêm nhiều yếu tố nguy cơ có thể đưa đến suy chức năng thận (xem phần Xét nghiệm và theo dõi và TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC).
Xét nghiệm và theo dõi
Chức năng thận
Tăng creatinine huyết thanh, thường nhẹ và protein niệu đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Khuyến cáo theo dõi chức năng thận, bao gồm cả đo lường nitơ urê huyết (BUN), protein niệu hoặc creatinine huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó.
Đường huyết
Tăng đường huyết đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Khuyến cáo theo dõi đường huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn khi Afinitor được dùng đồng thời với các thuốc khác có thể làm tăng đường huyết. Cần đạt được sự kiểm soát đường huyết tối ưu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor cho bệnh nhân.
Lipid máu
Lipid máu bất thường (bao gồm tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu) đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng Afinitor. Khuyến cáo theo dõi cholesterol máu và triglyceride máu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ sau đó cũng như kiểm soát bằng liệu pháp nội khoa thích hợp.
Các thông số về huyết học
Đã có báo cáo giảm hemoglobin, lympho bào, tiểu cầu và bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân dùng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Khuyến cáo theo dõi công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó.
Tương tác thuốc-thuốc
Tránh sử dụng kết hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc PgP (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Thận trọng khi dùng phối hợp với chất ức chế CYP3A4 hoặc chất ức chế PgP trung bình. Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với chất ức chế CYP3A4 hoặc chất ức chế PgP trung bình, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về các tác dụng không mong muốn và giảm liều Afinitor nếu cần thiết (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Tránh dùng kết hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC). Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về đáp ứng lâm sàng. Xem xét tăng liều Afinitor khi dùng kết hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh nếu không thể điều trị thay thế (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Do khả năng tương tác thuốc, cần thận trọng khi dùng Afinitor phối hợp với cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống có chỉ số điều trị hẹp. Nếu Afinitor được dùng cùng với cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện các tác dụng không mong muốn được mô tả trong phần thông tin sản phẩm của cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Suy gan
Nồng độ everolimus tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), trung bình (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C) (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
Không khuyến cáo dùng Afinitor ở bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh C) để điều trị bệnh ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh, khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc ở tuy, carcinôm tế bào thận tiến xa trừ khi lợi ích dự tính vượt trội hơn nguy cơ (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
Tiêm chủng
Cần tránh sử dụng vaccin sống và tiếp xúc gần với những người đã tiêm chủng vaccin sống trong thời gian điều trị bằng Afinitor (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).
Lactose
Những bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose hoặc khiếm khuyết men lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose – galactose không nên sử dụng thuốc này.
Biến chứng liền sẹo vết thương
Tiến trình liền sẹo vết thương bị ảnh hưởng bởi các dẫn xuất rapamycin, bao gồm cả Afinitor.
Cần thận trọng khi sử dụng Afinitor trong giai đoạn chu phẫu.
Khối u carcinoid
Tính hiệu quả và an toàn của Afinitor chưa được xác lập trên bệnh nhân có khối u carcinoid.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Afinitor có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có biểu hiện mệt mỏi khi điều trị với Afinitor.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú
Phụ nữ có khả năng mang thai
Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng phương pháp tránh thai có hiệu quả cao trong khi dùng Afinitor và đến 8 tuần sau khi kết thúc điều trị.
Khả năng sinh sản
Chưa biết rõ khả năng everolimus gây ra vô sinh ở bệnh nhân nam và nữ. Tuy nhiên, đã quan sát thấy kinh nguyệt không đều, vô kinh thứ phát và mất cân bằng hormone hoàng thể (LH) / hormone kích thích nang trứng (FSH).
Dựa trên những kết quả trong các nghiên cứu phi lâm sàng, việc điều trị bằng Afinitor có thể làm suy giảm khả năng sinh sản của nam giới và nữ giới. (xem phần CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG).
Phụ nữ có thai
Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng Afinitor ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản bao gồm độc tính đối với phôi và độc tính với thai (xem phần CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người.
Không nên dùng Afinitor cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích tiềm năng vượt trội hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai. Không khuyến cáo nghiêm cấm bệnh nhân nam sử dụng Afintior cố gắng có con.
Phụ nữ cho con bú
Chưa rõ everolimus có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc dễ dàng đi vào sữa của chuột cống cho con bú. Vì vậy phụ nữ dùng Afinitor không nên cho con bú.
Tương tác thuốc
Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và cũng là một cơ chất và chất ức chế trung bình của P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy thuốc nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus có thể bị ảnh hưởng bởi các sản phẩm ảnh hưởng đến CY3A4 và/hoặc PgP.
In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và là chất ức chế hỗn hợp của CYP2D6.
Các chất có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu
Nồng độ everolimus trong máu có thể tăng lên do các chất ức chế hoạt tính của CYP3A4 và do đó làm giảm chuyển hóa everolimus.
Nồng độ everolimus trong máu có thể tăng lên do các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy thuốc everolimus ra khỏi tế bào ruột.
Nên tránh điều trị đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc PgP (bao gồm nhưng không giới hạn ở các thuốc ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin).
Có sự tăng đáng kể về nồng độ everolimus (nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) tăng 3,9 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 15 lần) ở những người khỏe mạnh khi everolimus được dùng kết hợp với ketoconazole (chất ức chế mạnh CYP3A4 và PgP).
Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với chất ức chế trung bình CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở các thuốc erythromycin, verapamil, ciclosporin, fluconazole, diltiazem,amprenavir, fosamprenavir hoặc aprepitant) và chất ức chế PgP. Giảm liều Afinitor nếu dùng kết hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
Có sự tăng mức tiếp xúc với everolimus ở những người khỏe mạnh khi everolimus được dùng kết hợp với:
- Erythromycin (chất ức chế trung bình CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 2 lần và AUC tăng 4,4 lần).
- Verapamil (chất ức chế trung bình CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 2,3 lần và AUC tăng 3,5 lần).
- Ciclosporin (cơ chất của CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 1,8 lần và AUC tăng 2,7 lần).
Nên tránh dùng bưởi, nước bưởi, khế, cam Seville và các thức ăn khác đã biết ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrome P450 và PgP trong thời gian điều trị.
Không có sự khác biệt rõ về nồng độ thấp nhất trong huyết tương (Cmin) của everolimus khi được dùng cùng với hoặc không cùng với cơ chất của CYP3A4 và/hoặc PgP sau khi điều trị với liều 10 mg hoặc 5 mg mỗi ngày.
Sử dụng đồng thời chất ức chế yếu CYP3A4 cùng hoặc không cùng với chất ức chế PgP không có ảnh hưởng rõ đến Cmin của everolimus sau khi dùng chế độ điều trị với liều 10 mg hoặc 5 mg mỗi ngày.
Các chất có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu
Những chất là chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu do làm tăng sự chuyển hóa hoặc đẩy thuốc everolimus ra khỏi tế bào ruột.
Nên tránh điều trị đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc PgP. Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc PgP (ví dụ: rifampicin và rifabutin), có thể cần phải điều chỉnh liều Afinitor (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
Điều trị trước cho những người khỏe mạnh với nhiều liều rifampicin (1 chất cảm CYP3A4 và PgP) 600 mg/ngày trong 8 ngày, tiếp theo là một liều đơn everolimus thải của liều uống everolimus tăng gần 3 lần, Cmax giảm 58% và AUC giảm 63%.
Các chất gây cảm ứng mạnh khác của CYP3A4 và/hoặc PgP có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu bao gồm cỏ St. John’s wort (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật (ví dụ: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) và các thuốc kháng HIV (ví dụ: efavirenz, nevirapine).
Các chất mà nồng độ huyết tương có thể bị thay đổi bởi everolimus
Các nghiên cứu ở người khỏe mạnh cho thấy không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa Afinitor và atorvastatin là chất ức chế HMG-CoA reductase (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (không phải cơ chất của CYP3A4) và các phân tích dược động học theo nhóm bệnh nhân cũng phát hiện simvastatin (cơ chất của CYP3A4) không ảnh hưởng đến độ thanh thải của Afinitor.
In vitro, everolimus ức chế cạnh tranh sự chuyển hóa của ciclosporin là cơ chất của CYP3A4 và là một chất ức chế hỗn hợp của dextromethorphan là cơ chất của CYP2D6. Cmạx trung bình của everolimus ở trạng thái ổn định với liều uống 10 mg/ngày hoặc 70 mg/tuần thấp hơn 12-36 lần trị số Ki của sự ức chế in vitro. Vì vậy, everolimus được cho là khó có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các cơ chất CYP3A4 và CYP2D6.
Một nghiên cứu trên những người khỏe mạnh cho thấy dùng kết hợp một liều uống midazolam (cơ chất của CYP3A4) với everolimus dẫn đến Cmax của midazolam tăng 25% và AUC(0-inf)của midazolam tăng 30%, trong khi tỷ số chuyển hóa AUC(0-inf)(1-hydroxy-midazolam/midazolam) và t1/2cuối của midazolam không bị ảnh hưởng. Điều này cho thấy sự tăng nồng độ midazolam là do tác dụng của everolimus ở hệ tiêu hóa khi cả hai thuốc được dùng đồng thời. Vì vậy, everolimus có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc là cơ chất của CYP3A4 được dùng kết hợp đường uống. Everolimus khó có thể ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc khác là cơ chất của CYP3A4 được dùng không qua đường uống như đường tĩnh mạch, tiêm dưới da và qua da (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
Sử dụng kết hợp everolimus và octreotide depot làm tăng Cmin của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) là 1,47 (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,32 – 1,64) khó có thể ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên đáp ứng hiệu quả với everolimus ở bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa.
Sử dụng kết hợp everolimus và exemestane làm tăng Cmin của exemestane là 45% và tăng C2hcủa exemestane là 71%. Tuy nhiên, nồng độ estradiol tương ứng ở trạng thái ổn định (4 tuần) không khác nhau giữa 2 nhóm điều trị. Không quan sát thấy tăng biến cố bất lợi liên quan với exemestane ở bệnh nhân bị ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính sử dụng điều trị phối hợp này. Nồng độ exemestane tăng khó có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc tính an toàn.
Tiêm chủng
Các chất ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong thời gian điều trị bằng Afinitor có thể kém hiệu quả hơn. Cần tránh sử dụng vaccine sống trong khi điều trị bằng Afinitor (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Các ví dụ về vaccine sống là vaccine cúm dùng trong mũi, vaccine sởi, vaccine quai bị, vaccine rubella, vaccine bại liệt dạng uống, vaccine BCG, vaccine sốt vàng, vaccine thủy đậu và vaccine thương hàn TY21a.
| Hoạt chất tương tác | Sự tương tác – thay đổi tỉ số trung bình nhân AUC/Cmax của everolimus (giới hạn ghi nhận được) | Khuyến cáo khi phối hợp các thuốc |
|---|---|---|
| Chất ức chế CYP 3A4/PgP mạnh | ||
| Ketoconazole | AUC tăng gấp 15,3 lần (11,2 -22,5). Cmax tăng gấp 4,1 lần (2,6 – 7,0). | Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Afinitor với các chất ức chế mạnh. |
| Itraconazol, posaconazole, voriconazole | Chưa nghiên cứu. Nồng độ everolimus có thể tăng cao. | |
| Telithromycin, clarithromycin | ||
| Nefazodone | ||
| Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir | ||
| Chất ức chế CYP 3A4/PgP trung bình | ||
| Erythromycin | AUC tăng gấp 4,4 lần (2,0 – 12,6). Cmax tăng gấp 2 lần (0,9 – 3,5). | Sử dụng cẩn trọng khi cần phải dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 trung bình hoặc chất ức chế PgP. Nếu bệnh nhân phải dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 hoặc PgP trung bình, có thể cân nhắc giảm liều còn 5 mg mỗi ngày hoặc 5 mg cách ngày. Tuy nhiên không có dữ liệu lâm sàng cho sự điều chỉnh liều này. Do sự khác nhau giữa các đối tượng dùng thuốc, sự điều chỉnh liều khuyến cáo không thể tối ưu cho tất cả các cá nhân, vì vậy nên theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ. |
| Verapamil | AUC tăng gấp 3,5 lần (2,2 – 6,3). Cmax tăng 2,3 lần (1,3 – 3,8). | |
| Ciclosporin uống | AUC tăng gấp 2,7 lần (1,5 – 4,7). Cmax tăng gấp 1,8 lần (1,3 – 2,6). | |
| Fluconazole | Chưa nghiên cứu. Có thể tăng nồng độ. | |
| Diltiazem | ||
| Amprenavi, fosamprenavir | Chưa nghiên cứu. Có thể tăng nồng độ. | |
| Nước ép bưởi hoặc các thức ăn ảnh hưởng lên CYP 3A4 / PgP. | Chưa nghiên cứu. Có thể tăng nồng độ (tác dụng thay đổi rất khác nhau). | Không nên phối hợp. |
| Rifampicin | AUC giảm 63% (0 – 80%). Cmax giảm 58% (10 – 70%). | Tránh dùng đồng thời với chất cảm ứng mạnh CYP 3A4. Nếu bệnh nhân cần dùng đồng thời một chất cảm ứng mạnh CYP3A4, nên cân nhắc tăng liều Afinitor từ 10 mg mỗi ngày đến 20 mg mỗi ngày bằng cách dùng thêm 5 mg vào ngày thứ 4 và thứ 8 sau khi bắt đầu dùng chất cảm ứng. Liều này được dự đoán dùng để điều chỉnh AUC đến khoảng ghi nhận được khi không sử dụng chất cảm ứng. Tuy nhiên không có dữ liệu lâm sàng cho sự điều chỉnh liều này. Nếu ngưng dùng chất cảm ứng thì sử dụng Afinitor với liều trước khi dùng phối hợp. |
| Corticosteroids (ví dụ: dexamethason, prednisone, prednisolone) | Chưa nghiên cứu. Có thể nồng độ bị giảm. | |
| Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin | Chưa nghiên cứu. Có thể nồng độ bị giảm. | |
| Efavirenz, nevirapine | Chưa nghiên cứu. Có thể nồng độ bị giảm. | |
| St John’s wort (Hypericum perforatum) | Chưa nghiên cứu. Có thể nồng độ bị giảm mạnh. | Không nên dùng chế phẩm chứa St. John’s wort trong quá trình điều trị bằng everolimus. |
Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 độ C. Giữ thuốc trong bao bì gốc. Tránh ánh sáng. Tránh ẩm.
Không được dùng Afinitor sau ngày ghi ở chỗ “EXP” trên hộp thuốc.
Phải để Afinitor xa tầm tay và tầm nhìn của trẻ em.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.