Chỉ định

OFEV®được chỉ định dùng kết hợp với docetaxel để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tại chỗ tiến triển, di căn hoặc NSCLC tái phát là ung thư biểu mô tuyến theo mô học sau khi đã điều trị bước một bằng hóa trị liệu.

OFEV®được chỉ định điều trị bệnh xơ hóa phổi tự phát (IPF) và làm giảm tiến triển bệnh.

Dược lực học

Nhóm thuốc điều trị: Chất chống ung thư – Chất ức chế Tyrosine kinase.

Mã ATC: L01XE31

Cơ chế tác dụng

Đối với điều trị NSCLC:

Nintedanib là một chất ức chế angiokinase bậc ba ngăn chặn hoạt tính của các enzym kinase của các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3), thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu ( PDGFR α và ß ) và các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR 1-3). Nintedanib gắn kết cạnh tranh vào ổ gắn kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn việc truyền các tín hiệu nội bào, đây là quá trình quyết định đến sự phát triển và tồn tại của tế bào nội mô mạch máu cũng như tế bào xung quanh mạch máu và tế bào cơ trơn mạch máu. Bên cạnh đó, tyrosine protein kinase giống Fms (Flt) -3, tyrosine protein kinase đặc hiệu của lym pho bào (Lck) và tyrosine-protein kinase Src (Src) của gen khởi thuỷ gây ung thư cũng bị ức chế.

Đối với điều trị IPF:

Nintedanib là một chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ bao gồm ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu ( PDGFR ) α và ß, các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3 và các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3). Nintedanib gắn kết cạnh tranh vào ổ gắn kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn việc truyền các tín hiệu nội bào, đây là quá trình quyết định đến sự phát triển, di trú và biến đổi của nguyên bào sợi đại diện cho cơ chế chủ yếu trong bệnh học xơ hoá phổi tự phát (IPF). Ngoài ra, nintedanib cũng ức chế Flt-3 kinase, Lck kinase, Lyn kinase và Src kinase.

Tác dụng dược lực học

Đối với điều trị NSCLC:

Tăng sinh mạch máu ở khối u là một đặc tính thiết yếu góp phần tăng trưởng khối u, tiến triển và tạo di căn và chủ yếu khởi phát bởi sự phóng thích các yếu tố tiền sinh mạch (tức là VEGF và bFGF ) do các tế bào khối u tiết ra để thu hút các tế bào nội mô mạch máu của vật chủ cũng như các tế bào ngoài mạch để tạo điều kiện thuận lợi cho việc cung cấp oxy và nuôi dưỡng thông qua hệ thống mạch máu của vật chủ. Trong mô hình bệnh ở thử nghiệm tiền lâm sàng, đơn trị liệu nintedanib can thiệp hữu hiệu lên việc hình thành và duy trì hệ thống mạch máu của khối u dẫn đến ức chế sự phát triển khối u và làm ngưng trệ lưu lượng máu ở khối u. Đặc biệt, việc điều trị khối u được ghép dị chủng trong thực nghiệm với nintedanib dẫn đến giảm nhanh mật độ mao mạch ở khối u, tế bào Rouget bao phủ mạch máu và sự tưới máu ở khối u.

Đo cộng hưởng từ (DCE – MRI) cho thấy tác dụng chống tăng sinh mạch của nintedanib ở người. Tác dụng này dù không rõ ràng phụ thuộc vào liều, nhưng hầu hết các đáp ứng quan sát được ở liều ≥ 200 mg. Phân tích hồi quy logistic cho thấy sự liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa tác dụng chống tăng sinh mạch và nồng độ nintedanib. Kết quả DCE – MRI này đã được thấy sau khi uống liều thuốc đầu tiên 24-48 giờ và được duy trì hoặc thậm chí tăng lên sau khi điều trị liên tục trong nhiều tuần. Không có mối tương quan giữa đáp ứng DCE – MRI và kết quả kích thước tổn thương đích giảm đáng kể về mặt lâm sàng, nhưng đáp ứng DCE – MRI có liên quan đến sự ổn định của bệnh.

Đối với điều trị IPF:

Việc hoạt hóa dòng thác tín hiệu của FGFR và PDGFR là yếu tố quyết định tham gia vào sự phát triển và di cư của các nguyên bào sợi phổi/ nguyên bào sợi cơ, các tế bào phân biệt trong bệnh lý xơ hóa phổi tự phát. Hiện nay, các ảnh hưởng có thể có của việc ức chế VEGFR trên bệnh lý xơ hoá phổi tự phát chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Ở cấp độ phân tử, nintedanib được cho là ức chế dòng thác tín hiệu mà qua đó là trung gian cho sự phát triển và di trú các nguyên bào sợi phổi bằng cách gắn vào ổ gắn kết adenosine triphosphate (ATP) của thụ thể kinase nội bào, do đó can thiệp vào sự hoạt hoá chéo thông qua quá trình phosphoryl hoá tự động của các thụ thể đồng nhị phân. Trên in vitro, các thụ thể mục tiêu bị ức chế bởi nintedanib ở nồng độ thấp mức nano. Trên các nguyên bào sợi phổi của bệnh nhân bị xơ hoá phổi tự phát, nintedanib ức chế sự tăng sinh các tế bào được kích thích bởi PDGF, FGF và VEGF với các giá trị EC50 tương ứng là 11 nmol/L; 5,5 nmol/L và nhỏ hơn 1 nmol/L. Ở nồng độ giữa 100 và 1000 nmol/L, nintedanib cũng ức chế sự di trú nguyên bào sợi do PDGF, FGF và VEGF và ức chế sự biến đổi nguyên bào sợi thành các nguyên bào sợi cơ do cảm ứng TGF-beta 2. Ngoài ra, các hoạt tính chống viêm của nintedanib được cho là hạn chế sự thúc đẩy quá trình xơ hóa bằng cách giảm các chất trung gian tạo xơ như IL-1ß và IL-6. Hiện chưa rõ vai trò của hoạt tính chống tạo mạch của nintedanib trong cơ chế hoạt động của nó trong các bệnh xơ phổi. Trong các nghiên cứuin vivo, nintedanib cho thấy có tác dụng chống xơ và chống viêm mạnh.

Dược động học

Dược động học (PK) của nintedanib có thể được xem là tuyến tính theo thời gian (tức là dữ liệu dùng liều đơn có thể được ngoại suy cho dữ liệu dùng liều nhiều lần). Sự tích lũy thuốc khi dùng nhiều liều là 1,04 lần đối với Cmax và 1,38 lần đối với AUC_t. Nồng độ đáy của nintedanib vẫn ổn định trong hơn một năm.

Hấp thu:

Nintedanib đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 2 – 4 giờ sau khi uống viên nang gelatin mềm trong điều kiện ăn no (từ 0,5-8 giờ). Sinh khả dụng tuyệt đối của một liều 100 mg là 4,69% (KTC 90%: 3,615-6,078) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Hấp thu và sinh khả dụng của thuốc bị giảm bởi tác động của chất vận chuyển và sự chuyển hóa bước đầu.

Tính tỷ lệ theo liều dùng được chứng minh qua nồng độ nintedanib gia tăng (phạm vi liều từ 50-450 mg một lần mỗi ngày và 150 – 300 mg hai lần mỗi ngày). Nồng độ trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định chậm nhất là trong vòng một tuần dùng thuốc.

Sau khi ăn, nồng độ nintedanib tăng khoảng 20% so với dùng thuốc trong điều kiện đói (KTC: 95,3-152,5%) và sự hấp thu bị chậm lại (trung vị t_maxkhi đói: 2 giờ; no: 3,98 giờ).

Phân bố

Nintedanib tuân theo động lực học phân bố ít nhất hai giai đoạn. Sau khi truyền tĩnh mạch, đã ghi nhận có một thể tích lớn thuốc được phân bố (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

Tỷ lệ gắn kết protein trong huyết tương người trên in vitro của nintedanib cao, với tỷ lệ gắn kết là 97,8%. Albumin huyết thanh được coi là protein gắn kết chủ yếu. Nintedanib được phân bố ưu tiên trong huyết tương với tỷ lệ trong máu/huyết tương là 0,869.

Chuyển hóa

Phản ứng chuyển hóa phổ biến đối với nintedanib là phản ứng thủy phân bởi các enzym esterase tạo nên BIBF 1202 gốc acid tự do. BIBF 1202 sau đó được gắn kết với glucuronide bởi các enzym UGT, cụ thể là UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, và UGT 1A10 để trở thành BIBF 1202 glucuronide.

Chỉ có một lượng nhỏ nintedanib được biến đổi sinh học qua con đường chuyển hóa CYP với CYP 3A4 là enzyme tham gia chủ yếu. Trong nghiên cứu ADME ở người, không thể phát hiện được chất chuyển hóa chính phụ thuộc vào CYP trong huyết tương. Trên in vitro, sự chuyển hóa phụ thuộc vào CYP chiếm khoảng 5% so với khoảng 25% qua phản ứng thủy phân liên kết ester.

Đối với điều trị NSCLC:

Trong thực nghiệm tiền lâm sàng in vivo, không ghi nhận được hiệu lực của BIBF 1202 mặc dù chất này có hoạt tính tại các thụ thể đích của hoạt chất.

Thải trừ

Độ thanh thải toàn bộ khỏi huyết tương sau khi truyền tĩnh mạch là cao (CL: 1390 mL/ phút, 28,8% gCV). Khoảng 0,05% liều thuốc (31,5% gCV) được đào thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi của hoạt chất trong vòng 48 giờ sau khi uống và khoảng 1,4% liều dùng (24,2% gCV) sau khi truyền tĩnh mạch; độ thanh thải ở thận là 20 mL/ phút (32,6% gCV). Sau khi uống nintedanib gắn [14C], các chất có hoạt tính phóng xạ được thải trừ chủ yếu qua phân/ bài tiết mật (93,4% liều, 2,61% gCV). Sự bài tiết qua thận góp phần nhỏ vào độ thanh thải toàn bộ (0,649% liều, 26,3% gCV). Sự phục hồi toàn bộ được xem là hoàn toàn (trên 90%) trong vòng 4 ngày sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối của nintedanib là khoảng 10-15 giờ (khoảng 50% gCV).

Quan hệ nồng độ – đáp ứng

Đối với điều trị NSCLC:

Trong các phân tích thăm dò dược động học (PK)- tác dụng bất lợi, nồng độ nintedanib cao hơn có xu hướng gắn liền với tăng men gan, nhưng không kèm theo các biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa.

Các phân tích PK- hiệu quả không được thực hiện cho các tiêu chí đánh giá cuối cùng về mặt lâm sàng. Hồi quy logistic cho thấy có sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ nintedanib và đáp ứng trên DCE-MRI.

Đối với điều trị IPF:

Các phân tích nồng độ – đáp ứng cho thấy mối quan hệ tương tự như hiệu quả tối đa giữa nồng độ trong khoảng sử dụng ở giai đoạn II và III và tỷ lệ FVC bị xấu đi hàng năm với EC50 khoảng 3-5 ng/mL (sai số chuẩn tương đối: 54-67%).

Về mặt an toàn, có vẻ như có mối liên hệ yếu giữa nồng độ nintedanib trong huyết tương và sự tăng ALT và/ hoặc AST. Liều dùng thực tế có thể là yếu tố dự báo tốt hơn nguy cơ xuất hiện tiêu chảy ở bất kỳ mức độ nào, ngay cả khi không loại trừ yếu tố xác định nguy cơ là nồng độ thuốc trong huyết tương (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các yếu tố nội tại và ngoại sinh; quần thể đặc biệt

Các đặc tính PK của nintedanib là như nhau ở người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân xơ hoá phổi tự phát và bệnh nhân ung thư. Dựa trên các kết quả của phân tích dược động học quần thể (PopPK) và các nghiên cứu mô tả, nồng độ nintedanib không bị ảnh hưởng bởi giới tính (trọng lượng cơ thể đã hiệu chỉnh), suy thận nhẹ và trung bình (được đánh giá qua độ thanh thải creatinin), di căn gan, thang điểm trạng thái theo ECOG, mức độ uống rượu, hoặc kiểu gen P-gp. Phân tích dược động học quần thể cho thấy có những tác động vừa phải lên nồng độ nintedanib tùy thuộc vào độ tuổi, cân nặng và chủng tộc. Dựa trên tính biến thiên cao ở các cá thể về nồng độ quan sát được trong thử nghiệm lâm sàng LUME-Lung 1, những tác động này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Tuổi

Nồng độ nintedanib tăng tuyến tính theo tuổi tác. AUC_t,ssgiảm 16% ở một bệnh nhân 45 tuổi (giá trị phân vị thứ 5) và tăng 13% ở một bệnh nhân 76 tuổi ( giá trị phân vị thứ 95) so với một bệnh nhân có trung vị tuổi là 62. Độ tuổi được đưa vào các phân tích là 29 đến 85 tuổi; khoảng 5% dân số lớn hơn 75 tuổi.

Chưa thực hiện nghiên cứu ở dân số trẻ em.

Trọng lượng cơ thể

Một mối tương quan nghịch giữa trọng lượng cơ thể và nồng độ nintedanib đã được ghi nhận. AUC_t,sstăng 25% ở một bệnh nhân nặng 50 kg (giá trị phân vị thứ 5) và giảm 19% ở một bệnh nhân nặng 100 kg (giá trị phân vị thứ 95) so với một bệnh nhân có trọng lượng trung vị 71,5 kg.

Chủng tộc

Giá trị trung bình quần thể của nồng độ nintedanib ở những bệnh nhân Trung Quốc, Đài Loan, và Ấn Độ thì cao hơn 33-50% và ở những bệnh nhân Nhật Bản thì cao hơn 16% trong khi giá trị này ở người Hàn Quốc thì thấp hơn 16-22% so với người da trắng (trọng lượng cơ thể đã hiệu chỉnh). Dữ liệu trên người da đen tuy rất hạn chế nhưng vẫn trong khoảng giá trị giống như ở người da trắng.

Đối với điều trị NSCLC:

Tuy nhiên, dựa trên tính biến thiên cao giữa các cá thể về nồng độ, những tác động này không được cho là có ý nghĩa lâm sàng.

Suy gan

Trong một nghiên cứu Pha I đơn liều riêng biệt và so sánh với các bệnh nhân khỏe mạnh. Nồng độ nintedanib dựa trên Cmax và AUC ở người tình nguyện suy gan nhẹ cao hơn 2,2 lần. (Child Pugh A; 90% CI lần lượt 1,3 – 3,7 đối với Cmax và 1,2 – 3,8 đối với AUC). Ở người tình nguyện suy gan trung bình (Child Pugh B), nồng độ dựa trên Cmax cao hơn 7,6 lần (90% CI 4,4 – 13,2) và nồng độ dựa trên AUC cao hơn 8,7 lần (90% CI 5,7 – 13,1) so với người tình nguyện khỏe mạnh. Không nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sử dụng đồng thời với pirfenidone

Đối với điều trị IPF:

Nghiên cứu việc sử dụng đồng thời nintedanib với pirfenidone đã được tiến hành trong một nghiên cứu thiết kế nhóm song song trên bệnh nhân Nhật Bản bị xơ hoá phổi tự phát. 24 bệnh nhân đã được điều trị bằng nintedanib 150mg hai lần mỗi ngày trong 28 ngày. Trong đó, 13 bệnh nhân được điều trị thêm với nintedanib trong khi đang dùng lâu dài pirfenidone liều chuẩn, 11 bệnh nhân dùng đơn trị liệu nintedanib. Nồng độ nintedanib có xu hướng thấp hơn khi điều trị đồng thời với pirfenidone so với chỉ dùng nintedanib. Nintedanib không có ảnh hưởng tới dược động học của pirfenidone. Do khoảng thời gian dùng thuốc đồng thời ngắn và số bệnh nhân ít, không thể rút ra kết luận về tính an toàn và hiệu quả của việc phối hợp này.

Khả năng tương tác thuốc – thuốc

Chuyển hóa

Tương tác thuốc-thuốc giữa nintedanib và các chất nền của CYP, các chất ức chế CYP, hoặc chất gây cảm ứng CYP được cho là sẽ không xảy ra, vì nintedanib, BIBF 1202, và BIBF 1202 glucuronide không ức chế hoặc kích thích các enzym CYP trong các thử nghiệm tiền lâm sàng và nintedanib cũng không được chuyển hóa bởi các enzym CYP ở một mức độ đáng kể.

Vận chuyển

Nintedanib là một chất nền của P-gp. Về khả năng tương tác của nintedanib với chất vận chuyển này, xem mục Tương tác của thuốc . Nintedanib được chứng minh không phải là một chất nền hoặc chất ức chế OATP-1B1, OATP -1B3, OATP-2B1, OCT-2 hoặc MRP-2 trên in vitro. Nintedanib cũng không phải là một chất nền của BCRP. Chỉ ghi nhận được khả năng ức chế kém OCT-1, BCRP, và P-gp trên in vitro mà điều này được xem là ít có ý nghĩa lâm sàng. Ghi nhận này cũng áp dụng tương tự cho nintedanib với vai trò là một cơ chất của OCT-1.

Cách dùng

Viên nang OFEV® được dùng đường uống, nên dùng cùng với thức ăn, nuốt nguyên viên thuốc với nước, và không nên nhai hay nghiền nát viên thuốc.

Liều dùng

Đối với điều trị NSCLC:

Điều trị vớiOFEV®nên được bắt đầu và được giám sát bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các trị liệu chống ung thư.

Về liều lượng, cách dùng, và cách chỉnh liều docetaxel, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.

Liều khuyến cáo củaOFEV®là 200 mg hai lần mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ, vào ngày 2 đến ngày 21 của chu kỳ điều trị chuẩn 21 ngày với docetaxel.

Không được dùngOFEV®trong cùng một ngày dùng hóa trị liệu docetaxel (= ngày 1).

Không được vượt quá liều tối đa đề nghị mỗi ngày là 400 mg.

Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị vớiOFEV®sau khi ngừng docetaxel khi vẫn còn có được lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.

Đối với điều trị IPF:

Nên khởi đầu điều trị vớiOFEV®bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị IPF.

Liều dùng khuyến cáo củaOFEV®là 150 mg hai lần mỗi ngày dùng cách nhau khoảng 12 giờ.

Không nên vượt quá liều dùng tối đa hàng ngày là 300 mg.

Chỉnh liều

Đối với điều trị NSCLC:

Để quản lý các tác dụng phụ (xemBảng 1và2), biện pháp đầu tiên là nên tạm ngừng điều trị vớiOFEV®cho đến khi phản ứng bất lợi rõ rệt đã được hồi phục đến mức cho phép tiếp tục điều trị (về độ 1 hoặc mức ban đầu). Có thể dùng lạiOFEV®với liều đã giảm. Khuyến cáo mỗi bước chỉnh liều khoảng 100 mg mỗi ngày (tức là giảm 50 mg mỗi liều) dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của mỗi cá thể như mô tả trongBảng 1vàBảng 2.

Trong trường hợp các phản ứng bất lợi vẫn kéo dài nghĩa là khi bệnh nhân không dung nạp liều 100 mg hai lần mỗi ngày, thì phải ngừng điều trị bằngOFEV®.

Trong trường hợp có sự tăng rõ rệt các chỉ số men aspartate aminotransferase (AST) / alanine aminotransferase (ALT) > 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN) kết hợp với tăng bilirubin toàn phần ≥ 2 lần ULN và alkaline phosphatase ALKP < 2 lần ULN (xemBảng 2), nên ngừng điều trị vớiOFEV®. Nên chấm dứt vĩnh viễn điều trị vớiOFEV®, trừ khi phát hiện do nguyên nhân khác.

Bảng 1:Khuyến cáo chỉnh liều choOFEV® trong trường hợp tiêu chảy, nôn và các phản ứng bất lợi liên quan hoặc không liên quan đến huyết học trừ trường hợp tăng men gan (xemBảng 2).

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi).

** Cũng xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc.

Bảng 2: Khuyến cáo chỉnh liềuOFEV®(nintedanib) trong trường hợp tăng AST và/hoặc ALT và bilirubin.

AST: Aspartate aminotransferase; ALT: Alanine aminotransferase;

ALKP: Alkaline phosphatase; ULN: Upper limit normal (Giới hạn bình thường trên).

Đối với điều trị IPF:

Ngoài việc điều trị triệu chứng thêm nếu cần, kiểm soát các tác dụng phụ (xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn của thuốc) củaOFEV®có thể bao gồm việc giảm liều dùng và ngưng tạm thời cho đến khi phản ứng bất lợi cụ thể đã hồi phục đến mức độ cho phép tiếp tục điều trị. Điều trị vớiOFEV®có thể lại tiếp tục với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày). Nếu một bệnh nhân không dung nạp với liều 100 mg hai lần mỗi ngày, nên ngừng điều trị vớiOFEV®.

Trong trường hợp ngừng điều trị do tăng men transaminase (AST hoặc ALT) > 3 lần ULN, khi men transaminase trở về giới hạn ban đầu, có thể bắt đầu điều trị lại vớiOFEV®với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày), sau đó có thể tăng lên liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày). (Xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Quần thể đặc biệt

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả củaOFEV®ở bệnh nhi chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi)

Không ghi nhận thấy có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu theo tuổi tác của bệnh nhân (xem mụcĐặc tính dược động học).

Chủng tộc

Dựa trên phân tích dược động học quần thể (-PK), không cần chỉnh liềuOFEV®trước khi dùng (xem mụcĐặc tính dược động học). Dữ liệu an toàn trên bệnh nhân da đen còn hạn chế.

Trọng lượng cơ thể

Dựa trên phân tích dược động học quần thể (-PK), không cần chỉnh liềuOFEV®trước khi dùng (xem mụcĐặc tính dược động học).

Suy thận

Dưới 1% liều đơn nintedanib được bài tiết qua thận (xem mụcĐặc tính dược động học). Không cần thiết chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Chưa nghiên cứu tính an toàn, hiệu quả, và dược động học của nintedanib ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút).

Suy gan

Nintedanib được thải trừ chủ yếu qua đường mật/ phân (> 90%). Nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan (Child Pugh A, Child Pugh B; xem mụcĐặc tính dược động học).

Chưa nghiên cứu tính an toàn, hiệu quả của nintedanib ở những bệnh nhân bị suy gan mức Child Pugh B và C. Không khuyến cáo dùngOFEV®để điều trị cho những bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B) và nặng (Child Pugh C), xem mục Đặc tính dược động học.

Đối với điều trị NSCLC:

Dựa trên dữ liệu lâm sàng, không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A, xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Đối với điều trị IPF:

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A), liều khuyến cáo củaOFEV®là 100 mg hai lần mỗi ngày cách nhau khoảng 12 giờ.

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A), nên xem xét tạm ngừng hoặc dừng hẳn điều trị để kiểm soát tác dụng phụ.

Làm gì khi dùng quá liều?

Không có thuốc giải độc hoặc điều trị đặc hiệu khi bị quá liềuOFEV®. Liều đơn cao nhất của nintedanib được dùng trong các nghiên cứu giai đoạn 1 là 450 mg mỗi ngày một lần. Ngoài ra, có 2 bệnh nhân đã dùng thuốc quá liều đến mức tối đa 600 mg hai lần mỗi ngày cho đến 8 ngày. Biến cố bất lợi quan sát được đều phù hợp với hồ sơ về tính an toàn đã được biết đến của nintedanib, nghĩa là tăng các men gan và các triệu chứng tiêu hóa. Cả hai bệnh nhân đều hồi phục khỏi những phản ứng bất lợi này.

Trong trường hợp quá liều, nên tạm ngừng điều trị và bắt đầu dùng các biện pháp hỗ trợ chung phù hợp.

Đối với điều trị IPF:

Trong các thử nghiệm INPULSIS, một bệnh nhân đã vô tình dùng liều 600mg trong tổng cộng 21 ngày. Một biến cố bất lợi không nghiêm trọng (viêm mũi họng) đã xảy ra và được giải quyết trong thời gian dùng sai liều, không thấy xuất hiện biến cố nào trong số các biến cố đã được báo cáo.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc . Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tóm tắt hồ sơ về tính an toàn.

Để quản lý các phản ứng bất lợi chọn lọc, cũng xin vui lòng xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc.

Đối với điều trị NSCLC:

Dữ liệu về tính an toàn được cung cấp sau đây là dựa trên nghiên cứu then chốt trên toàn cầu giai đoạn 3, có mã số là 1199.13 (LUME-Lung 1) với thiết kế mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh trị liệu nintedanib kết hợp docetaxel với giả dược kết hợp docetaxel ở bệnh nhân có NSCLC tại chỗ tiến triển, hoặc đã di căn, hoặc NSCLC tái phát sau khi điều trị bước đầu bằng hóa trị liệu. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất đặc trưng cho nintedanib là tiêu chảy, tăng các giá trị men gan (ALT và AST) và nôn.Bảng 3cung cấp tóm tắt các phản ứng bất lợi theo phân loại hệ thống cơ quan (SOC).

Bảng 3:Phân loại tần suất tác dụng phụ dựa trên những biến cố ngoại ý ở những bệnh nhân NSCLC là ung thư biểu mô tuyến theo mô học.

Những thuật ngữ sau đây dùng để phân loại các tác dụng phụ theo tần suất gặp phải: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10 000 đến < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10 000), chưa biết tần suất (không thể đánh giá dựa trên những dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng phụ được trình bày theo thứ tự mức độ trầm trọng giảm dần.

1) Xin xem cả thông tin sản phẩm của docetaxel.

2) Tần suất không tăng trên những bệnh nhân điều trị với nintedanib phối hợp với docetaxel so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược phối hợp với docetaxel.

3) Biến cố viêm tụy đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng nintedanib điều trị IPF và NSCLC. Phần lớn những biến cố này được báo cáo ở bệnh nhân IPF.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc:

Tiêu chảy

Tiêu chảy ở xảy ra ở 43,4% (> mức 3:6.3%) bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ở nhóm dùng nintedanib. Phần lớn các tác dụng phụ xuất hiện trong mối quan hệ chặt chẽ về thời gian với việc dùng docetaxel. Phần lớn bệnh nhân hồi phục tiêu chảy sau khi dừng điều trị, dùng các liệu pháp chống tiêu chảy và giảm liều nintedanib.

Các biện pháp được khuyến cáo và điều chỉnh liều trong trường hợp tiêu chảy, xin xem lần lượt trong mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốcvà mụcLiều dùng, cách dùng.

Tăng men gan và tăng bilirubin máu

Những tác dụng phụ liên quan đến gan xảy ra ở 42,8% bệnh nhân điều trị với nintedanib. Xấp xỉ 1/3 số bệnh nhân này gặp các tác dụng phụ liên quan đến gan nặng ≥ mức độ 3. Ở những bệnh nhân có các chỉ số về gan tăng cao, việc sử dụng biểu đồ giảm liều bậc thang đã được thiết lập là biện pháp thích hợp và chỉ cần thiết dừng điều trị ở 2,2% bệnh nhân. Ở phần lớn các bệnh nhân, việc tăng các chỉ số về gan là có thể hồi phục được.

Thông tin về các nhóm bệnh nhân đặc biệt, các biện pháp được khuyến cáo và điều chỉnh liều trong trường hợp tăng men gan và bilirubin, xin xem lần lượt trong mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốcvà mụcLiều dùng, cách dùng.

Giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng huyết

Nhiễm trùng huyết và sốt giảm bạch cầu trung tính đã được báo cáo như các biến chứng của giảm bạch cầu trung tính. Tỷ lệ nhiễm trùng huyết (1,3%) và sốt giảm bạch cầu trung tính (7,5%) tăng lên khi điều trị với nintendanib so với nhóm dùng giả dược. Việc giám sát công thức máu trong quá trình điều trị là quan trọng, đặc biệt trong quá trình điều trị kết hợp với docetaxel (xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Xuất huyết

Trong giai đoạn sau lưu hành, những biến cố xuất huyết nghiêm trọng và không nghiêm trọng, một số trong đó dẫn đến tử vong đã được báo cáo, bao gồm những bệnh nhân có hoặc không dùng liệu pháp điều trị chống đông hoặc các thuốc có thể gây xuất huyết. Các biến cố xuất huyết sau lưu hành bao gồm nhưng không giới hạn trên đường tiêu hóa, hệ hô hấp và các cơ quan hệ thần kinh trung ương, với tần suất hay gặp nhất là hệ hô hấp (xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thủng đường tiêu hóa

Dựa vào cơ chế tác dụng của thuốc, thủng đường tiêu hóa có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị với nintedanib. Tuy nhiên tần suất bệnh nhân xảy ra thủng đường tiêu hóa là thấp.

Rối loạn thần kinh ngoại vi

Rối loạn thần kinh ngoại vi cũng được biết đến xảy ra khi điều trị với docetaxel. Rối loạn thần kinh ngoại vi được báo cáo ở 16,5% bệnh nhân điều trị với giả dược và 19,1% bệnh nhân điều trị với nintedanib.

Đối với điều trị IPF:

Nintedanib đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng với 1529 bệnh nhân bị xơ hoá phổi tự phát (IPF).

Dữ liệu về tính an toàn được cung cấp sau đây là dựa trên hai nghiên cứu giai đoạn 3, với thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng bằng giả dược trên 1061 bệnh nhân, so sánh giữa nhóm điều trị với nintedanib 150 mg hai lần mỗi ngày với nhóm dùng giả dược trong 52 tuần (INPULSIS-1 và INPULSIS-2).

Các biến cố bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất liên quan đến việc dùng nintedanib bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, giảm ngon miệng, giảm cân và tăng men gan.

Bảng 4: Tóm tắt các tác dụng phụ phân loại theo tần suất ở bệnh nhân IPF

Những thuật ngữ sau đây dùng để phân loại các tác dụng phụ theo tần suất gặp phải: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10 000 đến < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10 000), chưa biết tần suất (không thể đánh giá dựa trên những dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng phụ được trình bày theo thứ tự mức độ trầm trọng giảm dần.

1) Thuật ngữ chỉ một nhóm các biến cố có khái niệm y học rộng hơn một tình trạng đơn thuần hoặc thuật ngữ tham khảo MedDRA.

2) Đã quan sát thấy những biến cố xuất huyết nghiêm trọng và không nghiêm trọng, một số trong đó dẫn đến tử vong trong giai đoạn sau lưu hành.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc:

Tiêu chảy

Tiêu chảy đã được báo cáo ở 62,4% bệnh nhân điều trị với nintedanib. Biến cố được báo cáo là mức độ nặng ở 3,3% bệnh nhân điều trị với nintedanib. Hơn 2/3 số bệnh nhân gặp tiêu chảy báo cáo tác dụng phụ này bắt đầu trong ba tháng đầu điều trị. Tiêu chảy dẫn đến dừng điều trị vĩnh viễn xảy ra ở 4,4% bệnh nhân; các biến cố khác có thể kiểm soát bởi các liệu pháp chống tiêu chảy, giảm liều hoặc tạm dừng điều trị (xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Tăng men gan

Tăng men gan (xem mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc) được báo cáo ở 13,6% bệnh nhân điều trị với nintedanib. Tăng men gan có thể hồi phục được và không liên quan đến bệnh gan có biểu hiện lâm sàng. Thông tin khác về các nhóm bệnh nhân đặc biệt, các biện pháp được khuyến cáo và điều chỉnh liều trong trường hợp tiêu chảy và tăng men gan, xin xem lần lượt trong mụcCảnh báo và thận trọng khi dùng thuốcvà mụcLiều dùng, cách dùng.

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùngOFEV®ở bệnh nhân đã biết mẫn cảm với nintedanib, lạc, đậu nành hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc (xem mụcThành phần công thức thuốc).

Chống chỉ định dùngOFEV®trong thai kỳ (xem mục Khả năng sinh sản, thai kỳ và cho con bú).

Đối với điều trị NSCLS:

Đối với các chống chỉ định của docetaxel, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.

Thận trọng khi sử dụng

Rối loạn tiêu hóa

Đối với điều trị NSCLS:

• Tiêu chảy:

Tiêu chảy là biến cố đường tiêu hóa được báo cáo thường xuyên nhất và xuất hiện trong mối quan hệ chặt chẽ về thời gian với việc dùng docetaxel (xem mụcTác dụng không mong muốn của thuốc). Trong thử nghiệm lâm sàng LUME-Lung 1 (xem mụcThử nghiệm lâm sàng), phần lớn bệnh nhân có tiêu chảy nhẹ đến trung bình. 6,3% số bệnh nhân bị tiêu chảy ≥ độ 3 trong điều trị phối hợp so với 3,6% bệnh nhân được đơn trị liệu với docetaxel. Cần điều trị tiêu chảy khi có các dấu hiệu đầu tiên bằng cách bù nước đầy đủ và dùng các thuốc chống tiêu chảy như loperamid, và có thể phải tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn trị liệu vớiOFEV®(xem mụcLiều lượng, cách dùng).

• Buồn nôn và nôn:

Buồn nôn và nôn, đa phần từ mức độ nhẹ đến trung bình, là những biến cố ngoại ý đường tiêu hoá được báo cáo thường xuyên nhất (xem mụcTác dụng không mong muốn của thuốc). Nếu như các triệu chứng kéo dài dù đã được chăm sóc hỗ trợ thích hợp (bao gồm điều trị chống nôn), có thể cần giảm liều, tạm ngừng, hoặc ngừng hẳn trị liệuOFEV®(xem mụcLiều lượng, cách dùng).

Trong trường hợp mất nước, cần truyền dịch và các chất điện giải. Phải theo dõi nồng độ các chất điện giải trong huyết tương nếu xảy ra các biến cố ngoại ý tiêu hóa khác có liên quan.

Đối với điều trị IPF:

• Tiêu chảy:

Trong các thử nghiệm INPULSIS (xem mụcThử nghiệm lâm sàng), tiêu chảy là biến cố đường tiêu hóa được báo cáo thường xuyên nhất, tương ứng là 62,4% so với 18,4% ở những bệnh nhân điều trị vớiOFEV®so với giả dược (xem mụcTác dụng không mong muốn của thuốc). Ở hầu hết các bệnh nhân, biến cố này có mức độ từ nhẹ đến trung bình và xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị. Tiêu chảy dẫn đến phải giảm liều trên 10,7% bệnh nhân và ngừng sử dụng nintedanib ở 4,4% bệnh nhân.

Cần phải điều trị tiêu chảy khi có các dấu hiệu đầu tiên bằng cách bù nước đầy đủ và dùng thuốc chống tiêu chảy, ví dụ loperamid, và có thể phải ngừng điều trị. Có thể điều trị trở lại vớiOFEV®với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày). Nên ngừng sử dụngOFEV®trong trường hợp tiêu chảy nặng, dai dẳng mặc dù đã điều trị triệu chứng.

• Buồn nôn và nôn:

Buồn nôn và nôn là những biến cố ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất (xem mụcTác dụng không mong muốn của thuốc). Ở hầu hết bệnh nhân bị nôn và buồn nôn với mức độ là nhẹ đến trung bình. Buồn nôn dẫn đến phải ngừng sử dụng nintedanib ở 2,0% bệnh nhân. Nôn dẫn đến phải ngừng sử dụng ở 0,8% bệnh nhân.

Có thể phải giảm liều hoặc ngừng điều trị nếu các triệu chứng dai dẳng mặc dù đã áp dụng biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp (kể cả điều trị với thuốc chống nôn). Có thể tiếp tục điều trị với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều dùng bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày). Nên ngừng sử dụngOFEV®trong những trường hợp các triệu chứng nặng, dai dẳng.

Tiêu chảy và nôn có thể dẫn đến mất nước và/ hoặc mất cân bằng điện giải.

Giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng huyết

Đối với điều trị NSCLC:

Tần suất giảm bạch cầu trung tính theo CTCAE > độ 3 được ghi nhận cao hơn ở những bệnh nhân điều trịOFEV®kết hợp với docetaxel so với đơn trị liệu docetaxel. Các biến chứng tiếp theo như nhiễm trùng huyết hoặc giảm bạch cầu trung tính có sốt cũng xảy ra.

Cần theo dõi công thức máu trong suốt thời gian điều trị, đặc biệt trong thời gian điều trị kết hợp với docetaxel. Việc theo dõi công thức máu thường xuyên phải thực hiện từ khi bắt đầu mỗi chu trình điều trị và quanh thời điểm công thức máu ở mức thấp nhất (nadir) với bệnh nhân đang điều trị nintedanib kết hợp với docetaxel và khi có chỉ định lâm sàng sau khi điều trị đợt phối hợp cuối cùng.

Chức năng gan

Tính an toàn và hiệu quả củaOFEV®chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan trung bình (Child Pugh B) hoặc nặng (Child Pugh C). Do đó, không khuyến cáo trị liệuOFEV®ở những bệnh nhân này (xem mụcĐặc tính dược động học).

Đối với điều trị NSCLC:

Do nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ, nguy cơ xảy ra tác dụng phụ có thể tăng lên (Child Pugh A, xem mụcLiều lượng, cách dùng).

Đã ghi nhận được các trường hợp tổn thương gan do thuốc khi điều trị với nintedanib.

Sử dụng nintedanib thường kèm theo tăng các men gan (ALT, AST , ALKP (alkalin phosphathase)), gamma-glutamyltransferase (GGT) và bilirubin. Sự gia tăng này có thể hồi phục trong đa số trường hợp.

Bệnh nhân nữ và châu Á có nguy cơ tăng các men gan cao hơn.

Nồng độ nintedanib tăng tuyến tính với tuổi bệnh nhân, tương quan nghịch với cân nặng có thể dẫn đến nguy cơ cao hơn tăng men gan (xem mụcĐặc tính dược động học). Khuyến cáo giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này.

Cần kiểm tra nồng độ các men transaminase, ALKP và bilirubin trước khi bắt đầu điều trị kết hợpOFEV® với docetaxel. Phải theo dõi các giá trị này khi có chỉ định lâm sàng hoặc theo dõi định kỳ trong suốt thời gian điều trị, tức là trong giai đoạn kết hợp với docetaxel tại lúc bắt đầu mỗi chu trình điều trị và hàng tháng, trong trường hợp tiếp tục dùngOFEV®như là đơn trị liệu sau khi đã ngừng docetaxel.

Nếu các men gan liên quan tăng, có thể phải tạm ngừng thuốc, giảm liều hoặc dừng điều trị vớiOFEV®(xem mụcLiều lượng, cách dùng /Bảng 2). Cần phải tìm các nguyên nhân khác gây tăng men gan và có giải pháp tương ứng nếu cần.

Nếu có sự thay đổi rõ rệt các giá trị men gan (AST/ALT tăng > 3 lần ULN) kết hợp với tăng bilirubin ≥ 2 lần ULN và ALKP < 2 lần ULN, nên tạm ngừng điều trị vớiOFEV®. Nên chấm dứt vĩnh viễn điều trị vớiOFEV®, trừ khi phát hiện do nguyên nhân khác (xem mục Liều lượng, cách dùng /Bảng 2).

Đối với điều trị IPF:

Do nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ, nguy cơ xảy ra tác dụng phụ có thể tăng lên (Child Pugh A). Bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) nên được điều trị giảm liềuOFEV®(xem mụcLiều lượng, cách dùng và Đặc tính dược động học).

Đã ghi nhận được các trường hợp tổn thương gan do thuốc khi điều trị với nintedanib.

Sử dụng nintedanib đi kèm với việc tăng các men gan (ALT, AST, ALKP, gamma-glutamyl-transferase (GGT)) và bilirubin. Tăng men transaminase là thuận nghịch khi giảm liều hoặc tạm ngừng điều trị. Nên xét nghiệm men transaminase gan và nồng độ bilirubin trước khi khởi đầu điều trị vớiOFEV®, và sau đó kiểm tra định kỳ (ví dụ tại mỗi lần thăm khám bệnh nhân) hoặc khi được chỉ định lâm sàng.

Bệnh nhân có cân nặng thấp (< 65 kg), bệnh nhân nữ, châu Á có nguy cơ tăng men gan cao hơn.

Nồng độ nintedanib tăng tuyến tính với tuổi bệnh nhân có thể dẫn đến nguy cơ tăng men gan cao hơn (xem mụcĐặc tính dược động học).

Khuyến cáo giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này.

Nếu men transaminase (AST hoặc ALT) tăng > 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN), khuyến cáo giảm liều hoặc ngừng điều trị vớiOFEV®và nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Khi các men transaminase trở về giá trị ban đầu, có thể tăng trở lại liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc bắt đầu điều trị lại vớiOFEV®với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày) và sau đó có thể tăng lên liều bình thường (xem mụcLiều lượng, cách dùng/Liều dùng khuyến cáo). Nếu kiểm tra thấy sự tăng men gan có kèm thêm các triệu chứng lâm sàng hoặc các dấu hiệu tổn thương gan, như vàng da, phải chấm dứt vĩnh viễn điều trị vớiOFEV®. Cần xem xét các nguyên nhân khác dẫn tới tăng men gan.

Xuất huyết

Đối với điều trị NSCLC:

Ức chế VEGFR có thể kèm theo tăng nguy cơ xuất huyết. Trong thử nghiệm lâm sàng (LUME-Lung 1) vớiOFEV®, tần suất xuất huyết ở cả 2 nhóm điều trị là tương tự nhau. Chảy máu cam nhẹ đến trung bình là biến cố xuất huyết thường xảy ra nhất. Không có báo cáo về sự mất cân bằng trên đường hô hấp hoặc xuất huyết gây tử vong hay xuất huyết trong não. Các biến cố xuất huyết chủ yếu dẫn đến tử vong có liên quan đến khối u.

Trong giai đoạn sau lưu hành, đã quan sát thấy những biến cố xuất huyết nghiêm trọng và không nghiêm trọng, một số trong đó dẫn đến tử vong. Ở bệnh nhân đã từng xảy ra biến cố xuất huyết mức độ 3/4, nên đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ khi tiếp tục điều trị vớiOFEV®và có thể xem xét dừng điều trị vớiOFEV®. Nếu tiếp tục điều trị vớiOFEV®, khuyến cáo giảm liều hàng ngày (xem mụcLiều dùng, cách dùng/Bảng1).

Bệnh nhân bị chảy máu phổi gần đây (> 2,5 mL máu đỏ tươi) cũng như bệnh nhân có khối u ở trung tâm với bằng chứng xâm lấn tại chỗ các mạch máu lớn trên X quang hoặc bằng chứng khối u tạo hang hoặc khối u hoại tử trên X quang được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, khuyến cáo không điều trịOFEV®cho những bệnh nhân này.

• Di căn não

Di căn não ổn định

Tần suất xuất huyết não không tăng ở bệnh nhân có di căn não đã được điều trị thích đáng trước mà vẫn ổn định ≥ 4 tuần trước khi bắt đầu điều trị vớiOFEV®. Tuy nhiên, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng xuất huyết não ở những bệnh nhân này.

Di căn não tiến triển

Bệnh nhân có di căn não tiến triển bị loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng và không được khuyến cáo điều trị bằngOFEV®.

• Điều trị chống đông máu

Chưa có sẵn dữ liệu về những bệnh nhân có khuynh hướng dễ chảy máu do di truyền hoặc bệnh nhân đã nhận một liều đầy đủ trị liệu chống đông máu trước khi bắt đầu điều trị vớiOFEV®. Không thấy có sự tăng tần suất xuất huyết ở những bệnh nhân đang dùng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc acid acetylsalicylic liều thấp dài hạn. Bệnh nhân có biến cố huyết khối nghẽn mạch trong quá trình điều trị và những người cần dùng thuốc chống đông máu vẫn được phép tiếp tục dùngOFEV®và không thấy tăng tần suất biến cố xuất huyết. Cần theo dõi thường xuyên về sự thay đổi thời gian prothrombin, INR hoặc các đợt xuất huyết trên lâm sàng đối với các bệnh nhân dùng kết hợp với các thuốc chống đông như warfarin hoặc phenprocoumon.

Đối với điều trị IPF:

Ức chế VEGFR có thể kèm theo tăng nguy cơ chảy máu. Trong thử nghiệm INPULSIS vớiOFEV®, tần suất các bệnh nhân gặp biến cố xuất huyết hơi cao hơn ở nhóm dùngOFEV® (10,3%) so với nhóm dùng giả dược (7,8%). Chảy máu cam không nghiêm trọng là biến cố xuất huyết thường xảy ra nhất. Các biến cố xuất huyết nghiêm trọng xảy ra với tần suất thấp và tương tự nhau ở hai nhóm (nhóm giả dược: 1,4%; nhóm dùngOFEV®: 1,3%).

Những bệnh nhân đã được biết là có nguy cơ xuất huyết bao gồm bệnh nhân có khuynh hướng dễ chảy máu do di truyền hoặc bệnh nhân đang dùng liều đầy đủ thuốc điều trị chống đông máu không được lựa chọn vào các nghiên cứu INPULSIS. Do đó, chỉ nên dùngOFEV®cho những bệnh nhân này khi lợi ích tiên lượng vượt trội nguy cơ tiềm tàng. Trong giai đoạn sau lưu hành, đã quan sát thấy những biến cố xuất huyết nghiêm trọng và không nghiêm trọng, một số trong đó dẫn đến tử vong.

Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch

Thận trọng khi điều trị trên những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn về tim mạch bao gồm bệnh mạch vành đã biết. Nên xem xét đến việc ngừng thuốc trên bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng hoặc dấu hiệu thiếu máu cơ tim cục bộ cấp.

Đối với điều trị NSCLC:

Tần suất các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch là như nhau giữa hai nhóm điều trị trong giai đoạn 3 của nghiên cứu 1199.13 (LUME-Lung 1). Bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ được loại trừ khỏi nghiên cứu. Tuy nhiên, đã thấy có sự tăng tần suất các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch trên bệnh nhân xơ hóa phổi tự phát (IPF) khi dùng đơn trị liệu với nintedanib.

Đối với điều trị IPF:

Bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ được loại trừ khỏi các thử nghiệm INPULSIS. Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch được báo cáo không thường xuyên: trên 0,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược và 2,5% ở bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng nintedanib.

Trong khi các biến cố ngoại ý phản ánh bệnh thiếu máu trên tim là như nhau giữa nhóm dùng nintedanib và nhóm dùng giả dược thì tỷ lệ bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim ở nhóm dùng nintedanib cao hơn (1,6%) so với nhóm dùng giả dược (0,5%).

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Đối với điều trị NSCLC:

Bệnh nhân được điều trị bằngOFEV®có sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả huyết khối tĩnh mạch sâu. Cần theo dõi chặt chẽ các biến cố thuyên tắc huyết khối trên những bệnh nhân này. Nên ngừng dùngOFEV®ở bệnh nhân có phản ứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch gây đe dọa tính mạng.

Đối với điều trị IPF:

Trong các thử nghiệm INPULSIS, không quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên các bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib. Dựa trên cơ chế tác dụng của nintedanib, bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ gặp các biến cố thuyên tắc huyết khối.

Thủng đường tiêu hóa

Dựa trên cơ chế tác dụng của nintedanib, bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa.

Đối với điều trị NSCLC:

Tần suất thủng đường tiêu hóa là như nhau giữa các nhóm điều trị trong nghiên cứu LUME-Lung 1. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị bệnh nhân có phẫu thuật ổ bụng trước đây hoặc có tiền sử gần đây bị thủng tạng rỗng. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùngOFEV®ít nhất 4 tuần sau cuộc phẫu thuật lớn, bao gồm phẫu thuật ổ bụng. Nên ngừng trị liệuOFEV®vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.

Đối với điều trị IPF:

Trong các thử nghiệm INPULSIS, không quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ thủng đường tiêu hoá trên các bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib. Các trường hợp thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo trong giai đoạn sau lưu hành. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị bệnh nhân có phẫu thuật bụng trước đây hoặc có tiền sử gần đây bị thủng tạng rỗng, tiền sử trước đây loét đường tiêu hóa, bệnh túi thừa hoặc dùng đồng thời với thuốc corticosteroid hoặc thuốc NSAIDs. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùngOFEV®ít nhất 4 tuần sau cuộc phẫu thuật lớn, bao gồm phẫu thuật bụng. Nên ngừng trị liệuOFEV®vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.

Cản trở việc lành vết thương

Dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc, nintedanib có thể làm giảm quá trình lành vết thương. Tần suất chậm lành vết thương được ghi nhận không tăng trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có nghiên cứu nào đã được thực hiện để khảo sát ảnh hưởng của nintedanib trên việc lành vết thương. Do đó, điều trị vớiOFEV®chỉ nên được bắt đầu hoặc- trong trường hợp ngừng do phẫu thuật- dùng lại dựa trên đánh giá lâm sàng về việc lành vết thương thoả đáng.

Lecithin đậu nành

Viên nang mềmOFEV®có chứa lecithin đậu nành (xem mụcChống chỉ định).

Quần thể đặc biệt

Đối với điều trị NSCLC:

Trong nghiên cứu 1199.13 (LUME-Lung 1), tần suất gặp các biến cố nghiêm trọng cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với nintedanib và docetaxel mà trọng lượng cơ thể nhỏ hơn 50 kg so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥ 50 kg; tuy nhiên số lượng bệnh nhân có trọng lượng cơ thể nhỏ hơn 50 kg ít. Do đó, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể < 50 kg.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa thực hiện nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Nên khuyên bệnh nhân phải thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong khi điều trị vớiOFEV®.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Khả năng sinh sản

Đối với điều trị NSCLC:

Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, không có bằng chứng về giảm khả năng sinh sản ở con đực. Từ các nghiên cứu độc tính bán cấp và kéo dài, không có bằng chứng cho thấy khả năng sinh sản ở chuột cống cái bị suy giảm ở nồng độ toàn thân tương ứng với liều khuyến cáo tối đa ở người (MRHD) là 200 mg hai lần mỗi ngày.

Đối với điều trị IPF:

Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, không có bằng chứng về giảm khả năng sinh sản ở con đực. Từ các nghiên cứu độc tính bán cấp và kéo dài, không có bằng chứng cho thấy khả năng sinh sản ở chuột cống cái bị suy giảm ở nồng độ toàn thân tương ứng với liều khuyến cáo tối đa ở người (MRHD) là 150 mg hai lần mỗi ngày.

Tránh thai

Phụ nữ có khả năng mang thai đang điều trị vớiOFEV®nên được tư vấn để sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp trong và ít nhất 3 tháng sau khi dùng liềuOFEV®cuối cùng. Nên khuyên phụ nữ có khả năng mang thai tránh có thai trong khi đang điều trị vớiOFEV®.

Thai kỳ

Không có thông tin về việc sử dụngOFEV®ở phụ nữ có thai, nhưng các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật đã cho thấy độc tính của thuốc trên khả năng sinh sản (xem mụcĐộc tính). Do nintedanib cũng có thể gây hại lên thai ở người, không được dùng thuốc này trong khi mang thai và phải xét nghiệm thử thai ít nhất là trước khi điều trị vớiOFEV®.

Bệnh nhân nữ cần được tư vấn để thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ của họ nếu có thai trong khi điều trị vớiOFEV®.

Nếu bệnh nhân có thai trong trong khi dùngOFEV®, bệnh nhân cần được thông báo về những mối nguy hiểm tiềm ẩn đối với thai nhi. Nên xem xét việc ngừng điều trị.

Cho con bú

Không có thông tin về sự bài tiết nintedanib và các chất chuyển hóa vào trong sữa người mẹ. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy một lượng nhỏ nintedanib và các chất chuyển hóa của nó (≤ 0,5 % liều dùng) được bài tiết trong sữa của chuột mẹ.

Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh/ trẻ nhỏ. Vì vậy, nên ngừng cho con bú trong khi điều trị vớiOFEV®.

Đối với điều trị NSCLC:

Về thông tin của docetaxel liên quan đến khả năng sinh sản, thai kỳ và cho con bú, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.

Tương tác thuốc

P-glycoprotein (P-gp)

Nintedanib là một chất nền của P-gp (xem mụcĐặc tính dược động học). Trong một nghiên cứu chuyên về tương tác thuốc- thuốc, việc sử dụng đồng thời với chất ức chế mạnh P-gp là ketoconazol đã làm tăng nồng độ nintedanib đến 1,61 lần dựa trên AUC và 1,83 lần dựa trên Cmax.

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc- thuốc với chất cảm ứng mạnh P-gp là rifampicin, nồng độ nintedanib đã giảm xuống còn 50,3% dựa trên AUC và 60,3% dựa trên Cmax khi dùng đồng thời với rifampicin so với khi dùng một mình nintedanib.

Nếu dùng chung vớiOFEV®, các chất ức chế mạnh P-gp (như ketoconazol hoặc erythromycin) có thể làm tăng nồng độ nintedanib. Trong trường hợp này, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về khả năng dung nạp nintedanib. Có thể yêu cầu tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn trị liệuOFEV®để kiểm soát các tác dụng phụ (xem mụcLiều lượng, cách dùng).

Các chất cảm ứng mạnh P-gp (như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, và thảo dược St.John) có thể làm giảm nồng độ nintedanib. Nên xem xét tới việc thay thế các thuốc này bằng các thuốc không gây cảm ứng P-gp hoặc gây cảm ứng ở mức tối thiểu khi dùng đồng thời vớiOFEV®.

Thức ăn

Khuyến cáo dùngOFEV®cùng với thức ăn (xem mụcĐặc tính dược động học).

Các men Cytochrome (CYP)

Chỉ có một lượng nhỏ nintedanib được chuyển hóa sinh học qua con đường CYP. Nintedanib và các chất chuyển hóa của nó là BIBF 1202 gốc acid tự do và dạng phức hợp glucoronide của nó là BIBF 1202 -glucuronide đều không ức chế hoặc gây cảm ứng các men CYP trong các nghiên cứu tiền lâm sàng (xem mục Đặc tính dược động học). Do đó, khả năng tương tác thuốc- thuốc của nintedanib dựa trên sự chuyển hóa qua CYP được coi là thấp.

Sử dụng đồng thời với các thuốc khác

Khả năng nintedanib tương tác với các thuốc tránh thai chứa nội tiết tố chưa được nghiên cứu.

Đối với điều trị NSCLC:

Việc dùng nintedanib cùng với docetaxel (75 mg /m²) không làm thay đổi dược động học của cả hai thuốc đến một mức độ có ý nghĩa.

Tương kỵ của thuốc

Không áp dụng.

Bảo quản trong tủ lạnh (2°C – 8°C). Bảo quản nguyên trong bao bì để tránh ẩm.