Chỉ định

Coveram 10mg/5mg chỉ định trong điều trị tăng huyết áp và/hoặc bệnh động mạch vành ổn định ở những bệnh nhân đã dùng perindopril và amlodipin dưới dạng các viên riêng biệt cùng liều.

Dược lực học

Perindopril : Là chất ức chế enzyme chuyển angiotensin I thành angiotensin II (ACE), làm giảm angiotensin II trong huyết tương, kéo theo l tăng hoạt tính renin trong huyết tương (do ức chế sự phản hồi âm tính của sự tiết renin) và làm giảm sự tiết aldosterone. Ngoài ra, ACE cũng thoái giáng brandykinin, vì vậy khi dùng perindopril có thể gây tác dụng phụ ho khan.

Các tác động của perindopril: hạ huyết áp mọi mức độ (nhẹ, vừa, nặng); giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở cả hai tư thế nằm ngửa và đứng. Làm giảm kháng lực ngoại biên, tăng dòng máu ngoại biên mà không tác dụng trên tần số tim, giảm phì đại tâm thất trái, tăng dòng máu qua thận nhưng không thay đổi tốc độ lọc cầu thận (GFR); cải thiện tính đàn hồi của động mạch lớn và làm giảm tỷ số lớp áo giữa của thành mạch/lòng mạch ở các động mạch nhỏ.

Ngưng dùng thuốc không dẫn tới hiện tượng dội ngược (rebound effect).

Amlodipin: Là chất ức chế dòng ion calci đi vào cơ tim và cơ trơn của mạch máu, thuộc nhóm dihydropyridine (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion calci). Cơ chế chống tăng huyết áp của amlodipin là do làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên và do đó làm giảm toàn bộ sự đề kháng ở ngoại biên chống lại sức co bóp của tim (hậu gánh). Ngoài ra, amlodipin còn làm giãn các động mạch vành lớn và các tiểu động mạch vành, cả ở vùng bình thường và vùng thiếu máu cục bộ. Sự giãn mạch sẽ làm tăng cung cấp oxy ở cơ tim của bệnh nhân có co thắt động mạch vành ( đau thắt ngực Prinzmental hoặc đau thắt ngực biến thể).

Dược động học

Perindopril:

Hấp thu: Perindopril hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh của perindopril và chất chuyển hoá perindoprilat lần lượt đạt được sau 1 giờ và 3 – 4 giờ.

Phân bố: Protein liên kết perindoprilat chiếm 20% protein huyết tương, chủ yếu gắn với enzyme ACE và phụ thuộc liều lượng. Thể tích phân bố (Vd) khoảng 0,2 lít/kg với dạng perindoprilat không gắn kết.

Chuyển hoá:Thức ăn làm hạn chế chuyển hóa sang perindoprilat. Perindopril chuyển hoá thành chất có hoạt tính perindoprilat và 5 chất không hoạt tính khác.

Thải trừ:Thời gian bán thải của perindopril trong huyết tương là 1 giờ. Perindoprilat thải qua nước tiểu và thời gian bán thải của phần không liên kết là khoảng 17 giờ, đạt trạng thái ổn định trong vòng 4 ngày.

Amlodipin :

Hấp thu:Amlodipin hấp thu tốt sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau 6 – 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối là 64 – 80% và không bị ảnh hưởng bới thức ăn.

Phân bố:Thể tích phân bố (Vd) khoảng 21 lít/kg. Khoảng 97,5% amlodipin liên kết protein huyết tương.

Chuyển hoá:Amlodipin chuyển hóa phần lớn ở gan để cho các chất chuyển hóa mất hoạt tính.

Thải trừ:Thời gian bán thải cuối cùng khoảng 35 – 50 giờ. Khoảng 60% liều dùng sẽ thải qua nước tiểu, trong đó có 10% là amlodipin không chuyển hóa.

Cách dùng

Dùng thuốc với một cốc nước, tốt nhất nên uống đúng một thời điểm vào buổi sáng trước bữa ăn.

Thuốc dạng phối hợp cố định liều không thích hợp cho khởi trị.

Nếu cần thay đổi liều dùng, có thể điều chỉnh liều của Coveram hoặc điều chỉnh từng thành phần dưới dạng phối hợp tự do có thể được cân nhắc.

Liều dùng

Uống 1 viên/ ngày.

Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận và lớn tuổi:

Thải trừ của perindoprilat giảm ở bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân suy thận. Do đó việc theo dõi y tế thường xuyên sẽ bao gồm kiểm tra creatinine và kali.

Có thể dùng Coveram trên những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≥ 60 mL/phút, và không dùng cho bệnh nhân có độ thanh thải < 60mL/phút. Ở những bệnh nhân này, việc điều chỉnh liều theo từng thành phần riêng biệt được khuyến cáo.

Amlodipin được dùng liều tương tự ở người lớn tuổi hoặc trẻ tuổi được dung nạp tương đương. Khoảng liều bình thường được khuyến cáo ở bệnh nhân lớn tuổi, nhưng cần thận trọng khi tăng liều. Thay đổi nồng độ amlodipin huyết tương không liên quan đến mức độ suy thận. Amlodipin không được lọc loại.

Bệnh nhân suy gan:

Khuyến cáo liều chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến vừa; do đó việc lựa chọn liều nên thận trọng và nên bắt đầu ở mức liều thấp nhất của khoảng liều. Để tìm được liều khởi đầu tối ưu và duy trì liều cho bệnh nhân suy gan, bệnh nhân nên được điều chỉnh liều dưới dạng phối hợp tự do của perindopril và amlodipin. Dược động học của amlodipin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng. Amlodipin nên được khởi trị ở liều thấp nhất và chỉnh liều từ từ ở bệnh nhân suy gan nặng.

Đối tượng trẻ em:

Không nên dùng Coveram cho trẻ em và trẻ vị thành niên do hiệu quả và độ dung nạp của perindopril và amlodipin, trong dạng phối hợp, chưa được thiết lập trên đối tượng này.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng

Quá liều nghiêm trọng có thể dẫn đến giãn mạch ngoại biên quá mức và có thể gặp nhịp tim nhanh phản xạ. Hạ huyết áp toàn thân rõ rệt và có thể kéo dài lên mức sốc và bao gồm cả sốc dẫn đến tử vong đã được ghi nhận.

Xử trí

Hạ huyết áp rõ rệt trên lâm sàng do quá liều amlodipin cần các hoạt động hỗ trợ cho tim bao gồm theo dõi thường xuyên tim và chức năng hô hấp, độ phù của các chi và chú ý đến thể tích tuần hoàn và lượng nước tiểu.

Sử dụng một thuốc co mạch có thể có ích trong việc phục hồi trương lực mạch máu và huyết áp trong trường hợp không có chống chỉ định. Canxi gluconat truyền tĩnh mạch có thể có hiệu quả đối kháng lại tác dụng của thuốc chẹn kênh canxi.

Rửa dạ dày có thể có giá trị trong một số trường hợp. Sử dụng than hoạt đến 2 giờ sau khi dùng amlodipin 10 mg làm giảm tỷ lệ hấp thu của amlodipin. Lọc máu không có hiệu quả do amlodipin gắn chặt với protein huyết tương.

Đối với perindopril, các dữ liệu về quá liều trên người còn hạn chế. Các triệu chứng liên quan đến quá liều các thuốc ức chế enzyme chuyển có thể bao gồm hạ huyết áp, sốc tuần hoàn, rối loạn điện giải, suy thận, tăng hô hấp, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, nhịp chậm, chóng mặt, lo âu và ho.

Điều trị quá liều được khuyến cáo là truyền tĩnh mạch dung dịch muối đẳng trương. Nếu xuất hiện hạ huyết áp, nên để bệnh nhân ở tư thế chống sốc. Nếu có thể, cân nhắc truyền angiotensin II và/hoặc các catecholamin đường tĩnh mạch. Có thể loại bỏ perindopril ra khỏi hệ thống tuần hoàn thông qua lọc máu. Tạo nhịp được chỉ định trong trường hợp nhịp tim chậm không đáp ứng với điều trị. Nên tiếp tục theo dõi các dấu hiệu sinh tồn, nồng độ các chất điện giải và creatinine trong huyết thanh.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Khi sử dụng thuốc Coveram 5 mg/10 mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp, ADR > 1/100

• Thần kinh: Buồn ngủ, chóng mặt , đau đầu, rối loạn vị giác, dị cảm.
• Mắt: Suy giảm thị lực, nhìn đôi.
• Tai và mê đạo: Ù tai, chóng mặt.
• Tim: Đánh trống ngực.
• Mạch máu: Đỏ bừng mặt.
• Hô hấp: Ho.
• Tiêu hoá: Đau bụng, buồn nôn, nôn, khó tiêu, thay đổi thói quen đi vệ sinh, tiêu chảy, táo bón.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Nhiễm trùng và ký sinh trùng: Viêm mũi .
• Máu và bạch huyết: Tăng bạch cầu eosinophil.
• Miễn dịch: Quá mẫn.
• Chuyển hoá và dinh dưỡng: Hạ glucose/natri máu, tăng kali máu có phục hồi.
• Tâm thần: Mất ngủ, thay đổi tâm trạng, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ.
• Thần kinh: Run, giảm cảm giác, ngất xỉu.
• Tim: Nhịp tim nhanh, loạn nhịp.
• Mạch máu: Viêm mạch.
• Hô hấp: Co thắt phế quản.
• Tiêu hoá: Khô miệng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Liên quan đến perindopril

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với các thuốc ức chế enzyme chuyển khác.
• Tiền sử phù mạch liên quan đến điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển trước đó.
• Phù mạch do di truyền hoặc vô căn.
• Ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ.
• Sử dụng đồng thời Coveram với các thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (mức lọc cầu thận < 60 mL/phút/1,73 m2).
• Sử dụng đồng thời với sacubitril/valsartan.
• Các điều trị ngoài cơ thể dẫn đến việc máu tiếp xúc với các bề mặt tích điện âm.
• Hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch đáng kể dẫn đến còn chức năng thận một bên.

Liên quan đến amlodipin

• Hạ huyết áp nặng.
• Quá mẫn với hoạt chất hoặc các dẫn chất dihydropyridin.
• Sốc, bao gồm cả sốc tim.
• Tắc nghẽn đường ra tâm thất trái (như hẹp động mạch chủ mức độ nặng).
• Suy tim có huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp.

Liên quan đến coveram

• Tất cả các chống chỉ định liên quan đến từng thành phần, như đã liệt kê ở trên, đều được áp dụng cho viên thuốc phối hợp liều cố định Coveram.

• Quá mẫn với bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Liên quan đến perindopril

Quá mẫn/Phù mạch

Phù mạch ở mặt, các đầu chi, môi, niêm mạc, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản hiếm khi được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển, bao gồm cả perindopril. Hiện tượng này có thể xuất hiện vào bất cứ lúc nào trong thời gian điều trị. Nếu hiện tượng này xảy ra, nên dừng ngay Coveram và có biện pháp theo dõi thích hợp và liên tục cho đến khi các triệu chứng này hết hẳn. Nhìn chung hiện tượng sưng khu trú ở mặt và môi thường tự khỏi mà không cần điều trị, mặc dù các thuốc kháng histamin có thể có tác dụng làm giảm triệu chứng.

Phù mạch liên quan đến phù thanh quản có thể gây tử vong. Khi có phù lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản, có thể gây ra tắc nghẽn đường hô hấp, nên sử dụng ngay các biện pháp cấp cứu. Biện pháp này bao gồm cả việc dùng adrenalin có kèm hoặc không kèm theo các biện pháp làm thông thoáng đường thở. Bệnh nhân nên được theo dõi y tế chặt chẽ cho đến khi các triệu chứng phù thoái lui hoàn toàn.

Bệnh nhân có tiền sử phù mạch không liên quan đến việc điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển có thể tăng nguy cơ phù mạch khi dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển.

Phù mạch ở đường ruột hiếm khi được ghi nhận trên bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển. Các bệnh nhân này có biểu hiện đau bụng (có hoặc không kèm theo buồn nôn hoặc nôn); trong một số trường hợp không có phù mặt trước đó và nồng độ C-1 esterase ở mức bình thường. Phù mạch được chẩn đoán thông qua chụp CT ổ bụng, hoặc siêu âm hoặc trong lúc phẫu thuật và sự thoái lui của các triệu chứng sau khi ngừng dùng thuốc ức chế enzyme chuyển. Phù mạch đường ruột nên được xem xét trong các chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển có biểu hiện đau bụng.

Phối hợp perindopril với sacubitril/valsartan được chống chỉ định do làm tăng nguy cơ phù mạch. Sacubitril/valsartan chỉ được bắt đầu dùng 36 giờ sau khi kết thúc liều cuối cùng của perindopril. Nếu điều trị bằng sacubitril/valsartan dừng, liệu pháp perindopril chỉ được bắt đầu 36 giờ sau liều cuối cùng của sacubitril/valsartan. Sử dụng đồng thời của các ức chế NEP (như racecadotril) và ức chế enzyme chuyển cũng có thể làm tăng nguy cơ phù mạch. Do đó, cần đánh giá lợi ích – nguy cơ một cách cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị với các ức chế NEP (như racecadotril) trên bệnh nhân đang dùng perindopril.

Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mTOR (như sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc ức chế mTOR (như sirolimus, everolimus, temsirolimus) có thể tăng nguy cơ phù mạch (như sưng đường hô hấp hoặc lưỡi, có hoặc không có suy giảm hô hấp).

Phản ứng giải mẫn cảm trong quá trình lọc loại lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL)

Hiếm khi gặp phản ứng phản vệ đe dọa tính mạng ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế enzyme chuyển trong quá trình lọc loại lipoprotein tỷ trọng thấp bằng dextran sulphat. Có thể tránh được các phản ứng phản vệ bằng cách tạm thời ngừng dùng thuốc ức chế enzyme chuyển trước mỗi lần lọc loại.

Phản ứng phản vệ trong quá trình giải mẫn cảm

Bệnh nhân dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển trong khi điều trị giải mẫn cảm (như nọc độc côn trùng cánh màng) đã gặp các phản ứng phản vệ. Có thể tránh được các phản ứng phản vệ trên các bệnh nhân này khi ngừng tạm thời các thuốc ức chế enzyme chuyển nhưng các phản ứng này có thể xuất hiện lại nếu vô ý tiếp xúc lại với dị nguyên.

Giảm bạch cầu/Mất bạch cầu hạt/Giảm tiểu cầu/Thiếu máu

Giảm bạch cầu/mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển. Hiếm khi xuất hiện giảm bạch cầu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các yếu tố phức tạp khác. Nên đặc biệt thận trọng khi dùng perindopril cho bệnh nhân có bệnh mạch máu tạo keo, bệnh nhân đang điều trị suy giảm miễn dịch, điều trị bằng allopurinol hoặc procainamid, hoặc kết hợp các yếu tố nguy cơ này, đặc biệt nếu bệnh nhân đã có suy giảm chức năng thận trước đó. Một số bệnh nhân trong các bệnh nhân này có nhiễm khuẩn nặng, đôi khi không đáp ứng với liệu pháp điều trị kháng sinh tích cực. Nếu dùng perindopril cho các bệnh nhân này, nên theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu và bệnh nhân nên được hướng dẫn thông báo bất cứ dấu hiệu nhiễm trùng nào (như đau họng, sốt).

Tăng huyết áp động mạch thận

Có khả năng tăng nguy cơ hạ huyết áp và suy thận khi bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận dẫn đến còn chức năng thận một bên được điều trị với ức chế enzyme chuyển. Điều trị bằng các thuốc lợi tiểu có thể là yếu tố đóng góp. Suy chức năng thận thậm chí có thể xuất hiện chỉ với thay đổi nhẹ creatinine huyết thanh trên bệnh nhân hẹp động mạch thận một bên.

Phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế enzyme chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp). Phong tỏa kép hệ RAAS bằng cách sử dụng phối hợp thuốc ức chế enzyme chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren do đó không được khuyến cáo.

Nếu liệu pháp phong tỏa kép chắc chắn được coi là cần thiết, việc sử dụng này chỉ được thực hiện dưới sự giám sát của chuyên gia và cần được theo dõi chặt chẽ thường xuyên chức năng thận, điện giải và huyết áp.

Các thuốc ức chế enzyme chuyển và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II không nên được sử dụng đồng thời ở các bệnh nhân có bệnh thận do đái tháo đường.

Tăng aldosterone tiên phát

Bệnh nhân bị tăng aldosterone tiên phát nhìn chung không đáp ứng với các thuốc chống tăng huyết áp hoạt động thông qua việc ức chế hệ renin-angiotensin. Do đó việc sử dụng thuốc này không được khuyến cáo.

Hạ huyết áp

Các thuốc ức chế enzyme chuyển có thể gây hạ huyết áp. Triệu chứng hạ huyết áp được ghi nhận là hiếm gặp trên bệnh nhân tăng huyết áp không biến chứng và có khả năng xuất hiện nhiều hơn trên bệnh nhân có giảm khối lượng tuần hoàn như điều trị bằng các thuốc lợi tiểu, chế độ ăn hạn chế muối, thẩm phân máu, tiêu chảy hoặc nôn hoặc trên những bệnh nhân tăng huyết áp nghiêm trọng phụ thuộc renin. Trên bệnh nhân có nguy cơ cao hạ huyết áp có triệu chứng, nên theo dõi chặt chẽ huyết áp, chức năng thận và nồng độ kali huyết thanh trong thời gian điều trị bằng Coveram.

Các cân nhắc tương tự cũng áp dụng cho bệnh nhân thiếu máu cơ tim hoặc bệnh mạch máu não, do hạ huyết áp quá mức có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não.

Nếu xuất hiện hạ huyết áp, nên đặt bệnh nhân nằm ngửa và nếu cần thiết nên truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%). Hạ huyết áp thoáng qua không phải là chống chỉ định cho liều tiếp theo, liều tiếp theo thường có thể sử dụng mà không cần e ngại gì khi huyết áp đã tăng lên sau khi bồi phụ khối lượng tuần hoàn.

Hẹp động mạch chủ và van hai lá/bệnh cơ tim phì đại

Nên thận trọng khi dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển cho bệnh nhân hẹp van hai lá và tắc nghẽn đường ra của tâm thất trái như hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại.

Suy thận

Trong trường hợp suy thận (độ thanh thải creatinine < 60 mL/phút), khuyến cáo điều chỉnh liều với từng thành phần.

Kiểm soát kali và creatinine thường xuyên là một phần của thực hành y khoa đối với bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.

Trên một số bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận một bên đã được điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển, đã ghi nhận hiện tượng tăng ure máu và creatinine huyết thanh, thường hồi phục sau khi dừng điều trị. Điều này đặc biệt có khả năng xảy ra trên bệnh nhân suy thận. Nguy cơ hạ huyết áp nghiêm trọng và suy thận tăng lên nếu có biểu hiện tăng huyết áp mạch thận. Một số bệnh nhân tăng huyết áp không có biểu hiện bệnh lý mạch thận trước đó có tăng ure máu và creatinine, thường nhẹ và thoáng qua, đặc biệt khi dùng đồng thời perindopril và thuốc lợi tiểu. Điều này có khả năng xảy ra hơn trên bệnh nhân đã có suy giảm chức năng thận trước đó.

Suy gan

Các thuốc ức chế enzyme chuyển hiếm khi liên quan đến hội chứng bắt đầu bằng vàng da ứ mật và tiến triển thành hoại tử gan nghiêm trọng và (đôi khi) tử vong. Cơ chế của hội chứng này chưa được biết rõ. Bệnh nhân dùng ức chế enzyme chuyển có vàng da và tăng men gan rõ rệt nên ngừng dùng ức chế enzyme chuyển và được theo dõi y tế thích hợp.

Chủng tộc

Các thuốc ức chế enzyme chuyển làm tăng tỷ lệ phù mạch ở bệnh nhân da đen nhiều hơn trên các bệnh nhân màu da khác.

Các thuốc ức chế enzyme chuyển có thể có ít hiệu quả hạ huyết áp trên người da đen hơn những người có màu da khác, có thể là do trạng thái hoạt tính renin huyết tương thấp phổ biến hơn ở quần thể bệnh nhân da đen tăng huyết áp.

Ho

Ho đã được ghi nhận khi sử dụng ức chế enzyme chuyển. Ho có đặc điểm là ho khan, dai dẳng và hết sau khi ngừng điều trị. Ho gây ra bởi các thuốc ức chế enzyme chuyển nên được xem xét như một phần chẩn đoán phân biệt ho.

Phẫu thuật/gây mê

Ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật lớn hoặc trong quá trình gây mê sử dụng các thuốc có thể gây hạ huyết áp, Coveram có thể ức chế sự hình thành angiotensin II thứ phát để bù lại lượng renin bị giải phóng. Nên ngừng dùng Coveram một ngày trước khi phẫu thuật. Nếu xuất hiện hạ huyết áp và hạ huyết áp được coi là do cơ chế này, cần điều chỉnh bằng tăng thể tích tuần hoàn.

Tăng kali máu

Tăng kali huyết thanh đã được ghi nhận trên một số bệnh nhân điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển, bao gồm perindopril. Các yếu tố làm tăng kali máu bao gồm suy thận, chức năng thận xấu đi, tuổi (> 70 tuổi), đái tháo đường, các biến cố xảy ra đồng thời đặc biệt là mất nước, mất bù tim cấp, nhiễm toan chuyển hóa và sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolacton, eplerenon, triamteren hoặc amilorid, đơn độc hoặc kết hợp), các chế phẩm có bổ sung kali hoặc các muối thay thế có chứa kali; hoặc bệnh nhân dùng các thuốc khác làm tăng kali huyết thanh (như heparin, co-trimoxazole được biết đến là trimethoprim/sulfamethoxazole).

Sử dụng các chế phẩm bổ sung kali, các thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc các muối thay thế chứa kali đặc biệt trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận có thể gây tăng đáng kể kali huyết thanh. Tăng kali máu có thể gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đôi khi dẫn đến tử vong. Nếu việc sử dụng đồng thời perindopril với bất kỳ thuốc nào nêu trên là thực sự cần thiết, nên sử dụng thận trọng và thường xuyên theo dõi nồng độ kali máu.

Bệnh nhân đái tháo đường

Ở bệnh nhân đái tháo đường điều trị bằng các thuốc chống đái tháo đường đường uống hoặc insulin, nên kiểm soát chặt chẽ glucose huyết trong tháng đầu điều trị bằng ức chế enzyme chuyển.

Liên quan đến amlodipin

Độ an toàn và hiệu quả của amlodipin trong cơn tăng huyết áp kịch phát chưa được thiết lập.

Suy tim

Nên điều trị thận trọng cho bệnh nhân suy tim.

Trong một nghiên cứu dài hạn, so sánh với giả dược thực hiên trên bệnh nhân suy tim nặng (phân độ NYHA III-IV), các biến cố phù phổi đã được báo cáo cao hơn ở nhóm điều trị với amlodipin so với nhóm giả dược. Chẹn kênh canxi, bao gồm amlodipin, nên được dùng thận trọng ở những bệnh nhân có suy tim sung huyết do chúng có thể làm tăng nguy cơ của các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong sau đó.

Suy gan

Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thời gian bán thải của amlodipin kéo dài và diện tích dưới đường cong (AUC) cao hơn; khuyến cáo liều chưa được thiết lập. Vì thế nên bắt đầu điều trị bằng amlodipin với liều thấp và thận trọng khi khởi trị cũng như khi tăng liều. Yêu cầu tăng liều chậm và kiểm soát chặt chẽ ở bệnh nhân suy gan nặng.

Người cao tuổi

Cần tiến hành tăng liều với sự cẩn trọng ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận

Amlodipin có thể dùng cho bệnh nhân suy thận ở liều bình thường. Thay đổi nồng độ amlodipin huyết tương không liên quan đến mức độ suy thận. Amlodipin không loại bỏ được bằng lọc máu.

Liên quan tới Coveram

Tất cả các cảnh báo liên quan đến từng thành phần, như đã liệt kê ở trên, đều được áp dụng cho viên thuốc phối hợp liều cố định Coveram.

Tá dược

Do sự có mặt của lactose, bệnh nhân bị bệnh di truyền hiếm gặp như kém dung nạp galactose, kém hấp thu glucose-galactose, hoặc thiếu hụt tổng men lactase không nên dung sản phẩm thuốc này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Amlodipin có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc mức độ nhẹ – trung bình, vì có khả năng gây chóng mặt đau đầu, mệt mỏi, kiệt sức, buồn nôn hoặc suy giảm khả năng phản ứng. Thận trọng khi bắt đầu điều trị với Coveram.

Thời kỳ mang thai

Liên quan đến perindopril

Không khuyến cáo dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển trong ba tháng đầu của thai kỳ. Chống chỉ định dùng các thuốc ức chế enzyme chuyển trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ.

Trừ trường hợp cần tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế enzyme chuyển, bệnh nhân dự định mang thai nên chuyển sang điều trị bằng thuốc hạ huyết áp khác được coi là an toàn trong thời kỳ có thai. Khi bệnh nhân được chẩn đoán có thai, nên ngừng điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển ngay lập tức và nếu có thể nên bắt đầu liệu pháp điều trị thay thế.

Việc dùng thuốc ức chế enzyme chuyển trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ được biết gây độc tính trên thai nhi (giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm xương hóa hộp sọ) và gây độc trên trẻ sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu).

Nếu bệnh nhân dùng thuốc ức chế enzyme chuyển trong ba tháng giữa thai kỳ, khuyến cáo nên siêu âm để kiểm tra chức năng thận và hộp sọ của thai nhi.

Trẻ sơ sinh có mẹ dùng thuốc ức chế enzyme chuyển nên được theo dõi chặt nguy cơ hạ huyết áp.

Liên quan đến amlodipin

Độ an toàn của amlodipin trên phụ nữ có thai chưa được thiết lập.

Chỉ khuyến cáo sử dụng trên phụ nữ có thai khi không có biện pháp thay thế an toàn hơn và khi nguy cơ do bệnh mang lại lớn hơn trên mẹ và thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Liên quan đến perindopril

Do chưa có các thông tin liên quan đến việc sử dụng perindopril trong thời kỳ cho con bú, không khuyến cáo sử dụng perindopril và nên thay bằng liệu pháp điều trị khác đã được biết rõ hơn về độ an toàn trong thời kỳ cho con bú, đặc biệt khi nuôi trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non.

Liên quan đến amlodipin

Amlodipine được bài tiết qua sữa mẹ. Hiện chưa biết ảnh hưởng của amlodipin tới trẻ bú mẹ. Quyết định tiếp tục/dừng cho con bú hoặc tiếp tục/ngừng điều trị bằng amlodipin nên được cân nhắc dựa trên lợi ích của trẻ bú mẹ và lợi ích điều trị của amlodipin trên người mẹ.

Tương tác thuốc

Liên quan đến perindopril

Phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) bằng cách sử dụng kết hợp thuốc ức chế enzyme chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan tới tần suất cao hơn của các biến cố bất lợi như hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) khi so sánh với việc sử dụng đơn trị liệu thuốc tác động lên hệ RAAS.

Các thuốc gây tăng kali máu: Một số thuốc hoặc liệu pháp có thể làm tăng khả năng bị tăng kali máu: aliskiren, các muối kali, các thuốc lợi tiểu giữ kali, các thuốc ức chế enzyme chuyển, các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II, các thuốc NSAID, các thuốc heparin, các chất ức chế miễn dịch như ciclosporin hoặc tacrolimus, trimethoprim và dạng phối hợp liều với sulfamethoxazol (Co-trimoxazole). Sự kết hợp của những thuốc này làm tăng nguy cơ bị tăng kali máu.

Phối hợp chống chỉ định:

Aliskiren: Ở những bệnh nhân bị đái tháo đường hoặc suy thận, nguy cơ bị tăng kali máu, làm xấu đi chức năng thận và tỷ lệ bệnh tật và tử vong do tim mạch tăng lên.

Điều trị ngoài cơ thể: Điều trị ngoài cơ thể dẫn đến máu tiếp xúc với các bề mặt mang điện tích âm như thẩm tách hoặc lọc máu bằng một số màng lọc tốc độ cao nhất định (như màng polyacrylonitril) và loại bỏ lipoprotein tỷ trọng thấp bằng dextran sulphate do làm tăng nguy cơ phản ứng mẫn cảm. Nếu việc điều trị này được yêu cầu, cần cân nhắc sử dụng loại màng lọc khác hoặc một thuốc chống tăng huyết áp khác.

Sacubitril/valsartan: Việc sử dụng đồng thời perindopril với sacubitril/valsartan được chống chỉ định do việc phối hợp của ức chế neprilysin và thuốc ức chế enzyme chuyển có thể làm tăng nguy cơ phù mạch. Sacubitril/valsartan chỉ được bắt đầu sử dụng 36 giờ sau liều cuối cùng của perindopril. Liệu pháp perindopril chỉ được bắt đầu 36 giờ sau liều cuối cùng của sacubitri/valsartan.

Phối hợp không được khuyến cáo:

Aliskiren: Ở những bệnh nhân không bị đái tháo đường hoặc suy thận, nguy cơ bị tăng kali máu, xấu đi chức năng thận và tỷ lệ bệnh tật và tử vong do tim mạch tăng lên.

Liệu pháp phối hợp thuốc ức chế enzyme chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin: Ở những bệnh nhân bị chứng xơ vữa động mạch, suy tim hoặc đái tháo đường có tổn thương nội tạng, liệu pháp phối hợp thuốc ức chế enzyme chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin có liên quan đến tần xuất bị hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu, và xấu đi chức năng thận (gồm cả suy thận cấp) cao hơn so với sử dụng duy nhất một thuốc tác động lên hệ thống renin-angiotesin-aldosterone. Ức chế kép (ví dụ như kết hợp một thuốc ức chế enzyme chuyển với một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) nên được hạn chế ở các trường hợp cụ thể kèm theo dõi chặt chẽ chức năng thận, nồng độ kali và huyết áp.

Estramustine: Nguy cơ tăng các tác dụng không mong muốn như phù mạch thần kinh (phù mạch).

Co-trimoxazole (trimethoprim/sulfamethoxazole): Bệnh nhân sử dụng đồng thời co-trimoxazole ( trimethoprim /sulfamethoxazole) có thể làm tăng nguy cơ tăng kali máu.

Các thuốc lợi tiểu giữ kali (như triamterene , amiloride…), các muối kali: Tăng kali máu (có thể gây tử vong), đặc biệt trong trường hợp bị suy thận (tác dụng tăng kali máu hiệp đồng).

Phối hợp perindopril với các thuốc nói trên không được khuyến cáo. Nếu phối hợp này được chỉ định, nên thận trọng và kiểm tra thường xuyên kali huyết thanh. Để sử dụng spironolactone trong trường hợp bị suy tim, xem dưới đây.

Lithi: Tăng có hồi phục nồng độ lithi huyết thanh và độc tính đã được ghi nhận khi dùng đồng thời lithi với các thuốc ức chế enzyme chuyển. Không khuyến cáo sử dụng perindopril cùng lithi. Nếu cần thiết phải phối hợp, khuyến cáo nên theo dõi chặt nồng độ lithi huyết thanh.

Phối hợp cần đặc biệt thận trọng:

Các thuốc chống đái tháo đường (các insulin, các thuốc hạ đường huyết đường uống): Dùng đồng thời các thuốc ức chế enzyme chuyển và các thuốc chống đái tháo đường (các insulin, các thuốc hạ đường huyết đường uống) có thể làm tăng tác dụng hạ glucose máu gây nguy cơ bị hạ đường huyết. Hiện tượng này dường như xảy ra nhiều hơn trong những tuần đầu tiên của điều trị kết hợp và ở những bệnh nhân bị suy thận.

Các thuốc lợi tiểu không giữ kali: Những bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu, và đặc biệt là ở những bệnh nhân có thể tích và/hoặc muối giảm, có thể bị giảm huyết áp quá mức sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzyme chuyển. Khả năng bị hạ huyết áp có thể giảm bằng cách dừng thuốc lợi tiểu, tăng thể tích hoặc lượng muối đưa vào cơ thể trước khi bắt đầu điều trị với lượng thấp và tăng liều perindopril từ từ.

Trong tăng huyết áp động mạch, khi liệu pháp sử dụng thuốc lợi tiểu trước đó có thể gây giảm thể tích/muối, hoặc phải dừng thuốc lợi tiểu trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzyme chuyển, trong trường hợp này một thuốc lợi tiểu không giữ kali có thể được dùng trở lại sau đó hoặc phải bắt đầu dùng thuốc ức chế enzyme chuyển với liều thấp và tăng liều từ từ.

Trong suy tim sung huyết điều trị bằng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế enzyme chuyển nên được bắt đầu với một liều rất thấp, có thể sau khi giảm liều thuốc lợi tiểu không giữ kali.

Trong mọi trường hợp, cần phải theo dõi chức năng thận (nồng độ creatinine) trong vài tuần đầu tiên dùng liệu pháp ức chế enzyme chuyển.

Các thuốc lợi tiểu giữ kali (eplerenon, spironolactone): Với epleron hoặc spironolactone liều từ 12,5 mg đến 50 mg mỗi ngày và với liều thấp thuốc ức chế enzyme chuyển:

• Trong điều trị suy tim độ II-IV (NYHA) với phân suất tống máu < 40%, và trước đây được điều trị bằng các thuốc ức chế enzyme chuyển và các thuốc lợi tiểu quai, nguy cơ tăng kali máu, có thể gây tử vong, đặc biệt là trong các trường hợp không tuân thủ khuyến cáo kê toa khi điều trị kết hợp này.
• Trước khi bắt đầu điều trị kết hợp, kiểm tra việc không có chứng tăng kali máu và suy thận.
• Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu và creatinine máu mỗi tuần một lần trong tháng đầu tiên bắt đầu điều trị và hàng tháng sau đó.

Racecadotril: Các thuốc ức chế enzyme chuyển (như perindopril) đã được biết là có thể gây phù mạch. Nguy cơ này có thể tăng lên khi dùng đồng thời với racecadotril (một thuốc dùng để chống tiêu chảy cấp).

Các thuốc ức chế mTOR (như sirolimus, everolimus, temsirolimus): Bệnh nhân điều trị kết hợp với các thuốc ức chế mTOR có thể tăng nguy cơ bị phù mạch.

Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) bao gồm cả aspirin liều ≥ 3 g/ngày: Khi dùng đồng thời các thuốc ức chế enzyme chuyển và các thuốc kháng viêm phi steroid (như acid acetylsalicylic ở mức liều chống viêm, các thuốc ức chế COX-2 và các thuốc kháng viêm phi steroid không chọn lọc), tác dụng chống tăng huyết áp có thể bị suy giảm. Sử dụng đồng thời thuốc ức chế enzyme chuyển và các thuốc kháng viêm phi steroid có thể làm tăng nguy cơ làm xấu đi chức năng thận, bao gồm cả khả năng suy thận cấp và làm tăng nồng độ kali huyết thanh, đặc biệt trên bệnh nhân có chức năng thận kém trước đó. Nên thận trọng khi kết hợp, đặc biệt trên bệnh nhân cao tuổi. Bệnh nhân nên được bù nước đầy đủ và xem xét theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu điều trị phối hợp và định kỳ sau đó.

Phối hợp cần cẩn thận:

Các gliptine (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine): Tăng nguy cơ phù mạch, do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) bị giảm hoạt tính bởi gliptine, ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với một thuốc ức chế enzyme chuyển.

Các thuốc giống giao cảm: Các thuốc giống giao cảm có thể làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc ức chế enzyme chuyển.

Vàng: Các phản ứng nitritoid (các triệu chứng bao gồm đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn và hạ huyết áp) hiếm khi được ghi nhận trên bệnh nhân đang được điều trị bằng vàng dạng tiêm (natri aurothiomalat) và dùng đồng thời với thuốc ức chế enzyme chuyển bao gồm cả perindopril.

Liên quan đến amlodipin

Phối hợp không được khuyến cáo:

Dantrolen (truyền tĩnh mạch): Do nguy cơ tăng kali máu, khuyến cáo không dùng đồng thời một thuốc chẹn kênh canxi ví dụ như amlodipin với dantrolen trên bệnh nhân có khả năng tăng thân nhiệt ác tính và trong điều trị tăng thân nhiệt ác tính.

Phối hợp cần đặc biệt thận trọng:

Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4: Khi phối hợp với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 đã biết, nồng độ amlodipine trong huyết tương có thể thay đổi. Do đó, cần kiểm soát huyết áp và cân nhắc điều chỉnh liều trong và sau khi phối hợp thuốc, đặc biệt là với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ rifampicin, Hypericum perforatum).

Các thuốc ức chế CYP3A4: Sử dụng đồng thời amlodipin với các thuốc ức chế mạnh và trung bình CYP3A4 (các thuốc ức chế protease, các thuốc kháng nấm dẫn chất azol, các macrolid như erythromycin và clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể làm tăng đáng kể nồng độ amlodipin. Biểu hiện lâm sàng tương ứng với sự thay đổi dược động học này của thuốc có thể rõ hơn ở bệnh nhân cao tuổi. Do đó, có thể cần phải theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều.

Có sự tăng nguy cơ bị hạ huyết áp ở những bệnh nhân dùng clarithromycin với amlodipin. Khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân khi sử dụng đồng thời amlodipin với clarithromycin.

Phối hợp cần cân nhắc:

Hiệu quả hạ huyết áp của amlodipin cộng thêm với hiệu quả hạ huyết áp của các thuốc chống tăng huyết áp khác.

Tacrolimus: Có nguy cơ bị tăng nồng độ tacrolimus máu khi phối hợp với amlodipin. Để tránh độc tính của tacrolimus, cần theo dõi nồng độ tacrolimus máu và điều chỉnh liều tacrolimus thích hợp khi dùng amlodipin ở bệnh nhân được điều trị bằng tacrolimus.

Các thuốc ức chế mTOR: Các thuốc ức chế mTOR như sirolimus, temsirolimus và everolimus là những cơ chất của CYP3A. Amlodipine là một chất ức chế CYP3A yếu. Khi phối hợp sử dụng cùng với các thuốc ức chế mTOR, amlodipine có thể làm tăng nồng độ các thuốc ức chế mTOR.

Ciclosporine: Không có các nghiên cứu tương tác thuốc nào giữa ciclosporine và amlodipin được kiểm soát ở những người tình nguyện khỏe mạnh hoặc những quần thể khác ngoại trừ những bệnh nhân ghép thận, khi nhận thấy nồng độ đáy thay đổi tăng lên (trung bình là 0% – 40%) của ciclosporine. Cần cân nhắc theo dõi nồng độ ciclosporine ở những bệnh nhân ghép thận sử dụng amlodipin, và giảm liều ciclosporine nếu cần thiết.

Simvastatin: Điều trị phối hợp đa liều amlodipin 10 mg với simvastatin 80 mg làm tăng 77% nồng độ simvastatin so với điều trị simvastatin đơn thuần. Hạn chế liều của simvastatin ở những bệnh nhân sử dụng amlodipin 20 mg mỗi ngày.

Các phối hợp khác:

Dùng amlodipin với bưởi chùm hoặc nước ép bưởi chùm không được khuyến cáo do sinh khả dụng của amlodipin có thể tăng lên trên một số bệnh nhân dẫn đến làm tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc.

Liên quan đến Coveram

Phối hợp cần đặc biệt thận trọng:

Baclofen: Tăng tác dụng chống tăng huyết áp. Kiểm soát huyết áp và điều chỉnh liều của thuốc chống tăng huyết áp nếu cần thiết.

Phối hợp cần cân nhắc:

Các thuốc chống tăng huyết áp (như các thuốc chẹn beta) và các thuốc giãn mạch: Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của perindopril và amlodipin. Sử dụng thuốc đồng thời với nitroglycerin và các nitrat khác hoặc các thuốc giãn mạch khác có thể gây hạ huyết áp trầm trọng hơn, vì vậy nên được cân nhắc thận trọng.

Các corticoid, tetracosactid: Làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp (do tác dụng giữ nước và muối của các corticosteroid).

Các thuốc chẹn alpha (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin ): Tăng tác dụng chống tăng huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Amifostin: Có thể làm tăng hiệu quả chống tăng huyết áp của amlodipin.

Các thuốc chống trầm cảm ba vòng/Thuốc chống loạn thần/Thuốc gây mê: Tăng tác dụng chống tăng huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30^oC.