Chỉ định

Thuốc Espacox 200mg chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Làm giảm triệu chứng trong điều trị thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp và viêm cột sống dính khớp.
• Quyết định kê đơn thuốc ức chế chọn lọc COX-2 phải dựa trên đánh giá nguy cơ toàn thể của từng bệnh nhân.

Dược lực học

Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2) dùng theo đường uống trong khoảng liều lâm sàng (200 – 400 mg hàng ngày). Không ghi nhận tác dụng ức chế COX-1 có ý nghĩa thống kê trong khoảng liều này ở người tình nguyện khỏe mạnh (đánh giá qua tác dụng ức chế hình thành thromboxan B2 [TxB2] trong điều kiện ex vivo).

Cyclooxygenase chịu trách nhiệm cho quá trình tổng hợp các prostaglandin. Hai chất COX-1 và COX-2 đã được xác định. COX-2 là enzym được cảm ứng bởi kích thích tiền viêm và được cho là chịu trách nhiệm chính cho quá trình tổng hợp các chất trung gian prostanoid gây đau, viêm và sốt. COX-2 cũng tham gia vào quá trình rụng trứng, làm tổ và đóng ống động mạch, điều hòa chức năng thận và hệ thần kinh trung ương (gây sốt, nhận cảm đau và chức năng nhận thức).

COX-2 cũng có thể đóng vai trò trong việc làm lành vết loét. COX-2 đã được nhận diện trong mô quanh vết loét dạ dày ở người những mối liên quan giữa enzym này với việc lành vết loét chưa được chứng minh.

Sự khác nhau về hoạt tính kháng tiểu cầu giữa một số NSAID ức chế COX-1 và thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có thể có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân có nguy bị tắc mạch do huyết khối.

Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 làm giảm tổng hợp prostacyclin toàn thân (và do đó có thể giảm cả prostacyclin nội mô) mà không ảnh hưởng đến thromboxan của tiểu cầu.

Celecoxib là một dẫn chất diaryl pyrazol có cấu trúc hóa học tương tự như các sulfonamid không mang nhóm amin thơm khác (như các thiazid, furosemid) nhưng khác với các sulfonamid mang nhóm amin thơm (như sulfamethoxizol và các kháng sinh sulfonamid khác).

Đã ghi nhận tác dụng tùy thuộc liều dùng trên quá trình hình thành TB2 khi dùng liều cao celecoxib. Tuy nhiên, ở người khỏe mạnh, trong các nghiên cứu quy mô nhỏ sử dụng đa liều 600 mg, ngày 2 lần (cao gấp 3 lần liều đề nghị tối đa), celecoxib không ảnh hưởng đến kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu so với giả dược.

Một số nghiên cứu lâm sàng đã tiến hành khẳng định hiệu quả và độ an toàn của thuốc trong trường hợp viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và viêm cột sống dính khớp. Celecoxib đã được đánh giá trong điều trị viêm và đau do thoái hóa khớp gối và khớp hông trên khoảng 4.200 bệnh nhân trong các thử nghiệm có đối chứng giả dược và hoạt chất trong thời gian 12 tuần.

Thuốc cũng đã được đánh giá trong điều trị viêm và đau do viêm khớp dạng thấp trên khoảng 2.100 bệnh nhân trong các thử nghiệm có đối chứng giả dược và hoạt chất trong thời gian 24 tuần. Celecoxib với liều hàng ngày từ 200 mg – 400 mg có tác dụng giảm đau trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng.

Celecoxib đã được đánh giá trong điều trị triệu chứng viêm cột sống dính khớp trên 896 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả được và hoạt chất trong thời gian 12 tuần. Celecoxib với liều 100 mg, ngày 2 lần; 200 mg ngày phần; 200 mg, ngày 2 lần và 400 mg ngày 1 lần trong các nghiên cứu này cho thấy khả năng tại thiểu rõ rệt triệu chứng đau, mức độ hoạt động của bệnh và chức năng toàn thể trong Piemontashing dính khớp.

5 nghiên cứu có đối chứng, phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, trong đó thực hiện nội soi đường tiêu hóa trên theo lịch trình đã được tiến hành trên khoảng 4.500 bệnh nhân không bị loét tiêu
hóa tại thời điểm ban đầu (liều celecoxib từ 50 mg – 400 mg, ngày 2 lần).

Qua các nghiên cứu kéo dài 12 tuần có kiểm chứng bằng nội soi tiêu hóa, nguy cơ gây loét dạ dày – tá tràng của celecoxib (liều 100 – 800 mg/ngày) thấp hơn rõ rệt so với naproxen (1.000 mg/ngày) và ibuprofen (2.400 mg/ngày). Dữ liệu này không còn đúng khi so sánh với diclofenac (150 mg/ngày). Trong 2 nghiên cứu kéo dài 12 tuần, tỉ lệ bệnh nhân bị loét dạ dày – tá tràng xác định bằng nội soi không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm dùng giả dược với nhóm dùng celecoxib 200 mg, ngày 2 lần và 400 mg, ngày 2 lần.

Trong một nghiên cứu tiến cứu về độ an toàn dài ngày (6 đến 15 tháng, nghiên cứu CLASS), 5.800 bệnh nhân viêm xương khớp và 2.200 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được sử dụng celecoxib liều 400 mg, ngày 2 lần (cao gấp lần lượt 4 lần và 2 lần liều đề nghị để điều trị viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp), ibuprofen 800 mg, ngày 3 lần hoặc diclofenac 75 mg, ngày 2 lần (đều dùng các mức liều điều trị). 22% số bệnh nhân tham gia nghiên cứu này sử dụng đồng thời acid acetylsalicylic liều thấp (≤325 mg/ngày), chủ yếu để dự phòng biến cố tim mạch. Với tiêu chí nghiên cứu chính là biến chứng loét (được định nghĩa là xuất huyết, thủng hoặc tắc đường tiêu hóa), celecoxib không có sự khác biệt đáng kể so với từng thuốc ibuprofen hay diclofenac.

Tương tự, với nhóm sử dụng NSAID kết hợp, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến chứng loét (nguy cơ tương đối là 0,77; khoảng tin cậy 95% là 0,41 – 1,46 dựa trên đánh giá toàn bộ thời gian nghiên cứu). Với tiêu chí nghiên cứu kết hợp là biến chứng loét có triệu chứng, tỉ lệ này ở nhóm dùng celecoxib thấp hơn rõ rệt so với ở nhóm dùng NSAID, nguy cơ tương đối là 0,66; khoảng tin cậy 95% là 0,45 – 0,97 nhưng không có sự khác biệt giữa celecoxib và diclofenac. Những bệnh nhân sử dụng celecoxib và dùng đồng thời acid acetylsalicylic liều thấp có tỉ lệ biến chứng loét cao gấp 4 lần so với ở nhóm dùng celecoxib đơn độc. Tỉ lệ giảm hemoglobin có ý nghĩa lâm sàng (> 2 g/dl), được khẳng định qua lặp lại xét nghiệm máu, ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng celecoxib thấp hơn rõ rệt so với ở nhóm dùng NSAID (nguy cơ tương đối là 0,29; khoảng tin cậy 95% là 0,17 – 0,48). Tỉ lệ biến cố thấp hơn rõ rệt ở nhóm dùng celecoxib dù có hoặc không sử dụng acid acetylsalicylic.

Trong một nghiên cứu tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên kéo dài 24 tuần về độ an toàn trên bệnh nhân 260 tuổi hoặc có tiền sử loét dạ dày – tá tràng (bệnh nhân sử dụng ASA bị loại khỏi nghiên cứu), tỉ lệ bệnh nhân bị giảm hemoglobin (2 g/dl) và/hoặc hematocrit (≥ 10%) đã xác định hoặc được cho là có nguyên nhân từ đường tiêu hóa ở nhóm điều trị bằng celecoxib với liều 200 mg, ngày 2 lần (N = 2.238) thấp hơn so với bệnh nhân sử dụng diclofenac dạng viên phóng thích kéo dài với liều 75 mg, ngày 2 lần cùng với omeprazol 20 mg, ngày một lần (N = 2.246) (0,2% so với 1,1% với nguyên nhân từ đường tiêu hóa đã xác định p=0.004; 0,4% so với 2,4% với nguyên nhân được cho là từ đường tiêu hóa, p=0,0001). Tỷ lệ các biến chứng tiêu hóa có biểu hiện lâm sàng như thủng, tắc hoặc xuất huyết rất thấp và không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị (4 đến 5 ca mỗi nhóm).

Dược động học

Hấp thu

Celecoxib được hấp thu tốt, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 2-3 giờ. Sử dụng trong bữa ăn (giàu chất béo) làm chậm hấp thu khoảng 1 giờ.

Phân bố

Celecoxib có dược động học phụ thuộc liều dùng và thời gian trong khoảng liều điều trị. Tỉ lệ gắn protein huyết tương là khoảng 97% với các mức nồng độ điều trị trong huyết tương và thuốc không ưu tiên gắn với hồng cầu. Thời gian bán thải là 8-12 giờ. Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương đạt được trong vòng 5 ngày điều trị. Hoạt tính dược lý là của thuốc ban đầu. Các chất chuyển hóa chính được tìm thấy trong tuần hoàn không có hoạt tính trên COX-1 hoặc COX-2.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa celecoxib chủ yếu được thực hiện qua trung gian cytochrom P450 2C9.

Ba chất chuyển hóa không có hoạt tính ức chế COX-1 hoặc COX-2 đã được xác định trong huyết tương người bao gồm một alcol chính, acid carboxylic tương ứng và dạng liên hợp glucuronid.

Hoạt tính của cytochrom P450 2C9 giảm xuống ở bệnh nhân mang đa hình di truyền làm giảm hoạt tính enzym, chẳng hạn bệnh nhân mang đồng hợp tử đa hình CYP2C9*3.

Trong một nghiên cứu dược động học sử dụng celecoxib 200 mg ngày một lần trên người tình nguyện khỏe mạnh mang kiểu gen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 hoặc CYP2C9*3/*3,/trị số Cmax và AUC_0-24của celecoxib trung bình vào ngày 7 ở bệnh nhân mang kiểu gen CYP2C9*3/*3 cao gấp lần lượt 4 lần và 7 lần so với ở bệnh nhân mang các kiểu gen khác.

Trong 3 nghiên cứu riêng rẽ sử dụng đơn liều, trong đó có tổng số 5 bệnh nhân mang kiểu gen CYP2C9*3/*3, trị số AUC-24 khi dùng liều duy nhất tăng khoảng 3 lần so với ở những người có mức độ chuyển hóa bình thường. Tần suất kiểu gen *3/*3 đồng hợp tử được ước lượng là 0,3 – 1,0% ở các tộc người khác nhau.

Bệnh nhân đã được biết hoặc nghi ngờ là có CYP2C9 chuyển hóa yếu dựa trên tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9 cần thận trọng khi sử dụng celecoxib.

Không phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về các thông số dược động học của celecoxib giữa người da đen và người da trắng cao tuổi.

Nồng độ celecoxib trong huyết tương tăng khoảng 100% ở phụ nữ cao tuổi (> 65 tuổi).

Thải trừ

Celecoxib được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa. Dưới 1% liều dùng được bài tiết dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu. Dao động về nồng độ celecoxib giữa các cá thể là khoảng 10 lần.

Suy gan

So với người có chức năng gan bình thường, bệnh nhân suy gan nhẹ có trị số Cmax của celecoxib trung bình tăng 53% và AUC tăng 26%. Mức tăng các trị số tương ứng ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình lần lượt là 41% và 146%. Khả năng chuyển hóa ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình có tương quan chặt chẽ nhất với trị số albumin.

Nên bắt đầu điều trị với liều bằng nửa liều đề nghị ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình (nồng độ albumin huyết thanh từ 25 đến 35 g/l). Bệnh nhân suy gan nặng (albumin huyết thanh < 25 g/l) chưa được nghiên cứu và celecoxib bị chống chỉ định ở nhóm bệnh nhân này.

Suy thận

Kinh nghiệm sử dụng celecoxib cho bệnh nhân suy thận còn ít. Dược động học của celecoxib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nhưng ít có khả năng thay đổi rõ rệt ở những bệnh nhân này. Do đó, cần thần trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy thận. Chống chỉ định celecoxib trong trường hợp suy thận nặng.

Cách dùng

Thuốc dùng theo đường uống.

Có thể uống celecoxib trong hoặc ngoài bữa ăn, nên nuốt cả viên với nước.

Liều dùng

Do nguy cơ trên tim mạch của celecoxib có thể tăng lên theo liều dùng và thời gian sử dụng, nên dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể và với liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả điều trị. Cần định kỳ đánh giá lại nhu cầu phải giảm triệu chứng của bệnh nhân cũng như đáp ứng với thuốc, đặc biệt là ở bệnh nhân thoái hóa khớp.

Thoái hóa khớp:Liều đề nghị thông thường hàng ngày là 200 mg, ngày 1 lần hoặc chia làm 2 lần. Ở một số bệnh nhân không đạt được thuyên giảm triệu chứng thỏa đáng, tăng liều lên 200mg, ngày 2 lần có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị. Nếu lợi ích điều trị không tăng lên sau 2 tuần, nên cân nhắc các lựa chọn điều trị khác.

Viêm khớp dạng thấp:Liều khởi đầu đề nghị hàng ngày là 200 mg, chia làm 2 lần. (Không thể sử dụng mức liều này với chế phẩm này. Có những chế phẩm khác với hàm lượng 100 mg celecoxib).

Nếu cần, sau đó có thể tăng liều lên 200 mg, ngày 2 lần. Nếu lợi ích điều trị không tăng lên sau 2 tuần, nên cân nhắc các lựa chọn điều trị khác.

Viêm cột sống dính khớp : Liều đề nghị hàng ngày là 200 mg, ngày 1 lần hoặc chia làm 2 lần.

Ở một vài bệnh nhân không đạt được thuyên giảm triệu chứng thỏa đáng, tăng liều lên 400 mg, ngày 1 lần hoặc chia làm 2 lần có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị. Nếu lợi ích điều trị không tăng lên sau 2 tuần, nên cân nhắc các lựa chọn điều trị khác.

Liều đề nghị hàng ngày tối đa là 400 mg cho tất cả các chỉ định.

Bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi): Giống như ở bệnh nhân là người lớn trẻ tuổi, nên sử dụng liều khởi đầu 200 mg/ngày. Nếu cần, sau đó có thể tăng liều lên 200 mg, ngày 2 lần. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng cho người cao tuổi có cân nặng dưới 50 kg.

Bệnh nhân nhi:Celecoxib không được chỉ định cho trẻ em.

Suy gan: Ở bệnh nhân đã xác định là suy gan mức độ trung bình (nồng độ albumin huyết thanh từ 25 – 35 g/l), nên bắt đầu điều trị với liều bằng nửa liều đề nghị. Chưa có đủ kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân xơ gan.

Suy thận:Chưa có đủ kinh nghiệm sử dụng celecoxib cho bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ hoặc trung bình; do đó, cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân này.

Người có CYP2C9 chuyển hóa yếu:Do tăng nguy cơ gặp phải những phản ứng bất lợi phụ thuộc liều dùng, cần thận trọng khi sử dụng celecoxib cho bệnh nhân đã được biết hoặc nghi ngờ có CYP2C9 chuyển hóa yếu dựa trên kiểu gen hoặc tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9. Cần nhắc giảm liều còn một nửa liều đề nghị thấp nhất.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Chưa có kinh nghiệm lâm sàng về quá liều. Các mức liều đơn tới 1.200mg và đa liều tới 1.200mg ngày 2 lần đã được sử dụng cho người khỏe mạnh trong 9 ngày mà không gây ra tác dụng bất lợi có ý nghĩa lâm sàng. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, cần áp dụng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp như rữa dạ dày, giám sát lâm sàng và nếu cần, áp dụng biện pháp điều trị triệu chứng.

Thẩm phân máu thường không phải là biện pháp hiệu quả để loại thuốc do tỉ lệ liên kết với protein cao.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Khi sử dụng Espacox thường gặp các tác dụng không mong muốn (ADR) như:

Nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn lan tỏa:

• Hay gặp: Viêm xoang , nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

Rối loạn hệ tạo máu và hệ bạch huyết:

• Ít gặp: Thiếu máu.
• Hiếm gặp: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu .
• Chưa rõ tần suất: Giảm toàn thể huyết cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch:

• Hay gặp: Dị ứng nặng thêm.
• Chưa rõ tần suất: Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng, sốc phản vệ, phản vệ.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

• Ít gặp: Tăng kali máu.
• Hiếm gặp: Tăng kali máu.

Rối loạn tâm thần:

• Hay gặp: Mất ngủ .
• Ít gặp: Lo âu, trầm cảm, mệt mỏi.
• Hiếm gặp: Lú lẫn.
• Chưa rõ tần suất: Ảo giác.

Rối loạn hệ thần kinh:

• Hay gặp: Chóng mặt, tăng trương lực cơ.
• Ít gặp: Dị cảm, ngủ gà, nhồi máu não¹.
• Hiếm gặp: Mất điều hòa, thay đổi vị giác.
• Chưa rõ tần suất: Đau đầu, động kinh nặng thêm, viêm màng não vô khuẩn, mất vị giác, mất khứu giác, xuất huyết nội sọ gây tử vong.

Rối loạn mắt:

• Ít gặp: Mờ mắt.
• Chưa rõ tần suất: Viêm kết mạc, xuất huyết nhãn cầu, tắc động mạch hoặc tĩnh mạch

Rối loạn tai và mê lộ:

• Ít gặp: Ù tai , giảm thính lực¹.
• Hiếm gặp: Ù tai, giảm thính lực¹.

Rối loạn tim:

• Hay gặp: Nhồi máu cơ tim¹.
• Ít gặp: Suy tim, trống ngực, nhịp tim nhanh.
• Chưa rõ tần suất: Loạn nhịp tim.

Rối loạn mạch:

• Rất hay gặp: Tăng huyết áp¹.
• Ít gặp: Tăng huyết áp nặng thêm.
• Chưa rõ tần suất: Nóng bừng, viêm mạch, tắc mạch phổi.

Rối loạn hô hấp, vùng ngực và trung thất:

• Hay gặp: Viêm họng, viêm mũi, ho, khó thở¹.
• Chưa rõ tần suất: Co thắt phế quản.

Rối loạn tiêu hóa:

• Hay gặp: Đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, nôn¹, khó nuốt¹.
• Ít gặp: Táo bón, ợ hơi, viêm dạ dày, viêm miệng, tình trạng nặng thêm của viêm đường tiêu hóa.
• Hiếm gặp: Loét tá tràng, dạ dày, thực quản và đại tràng, thủng ruột, viêm thực quản, đại tiện máu đen, viêm tụy.
• Chưa rõ tần suất: Buồn nôn, xuất huyết tiêu hóa, viêm đại tràng/viêm đại tràng nặng thêm.

Rối loạn gan mật:

• Ít gặp: Bất thường chức năng gan, tăng SGOT và SGPT.
• Hiếm gặp: Tăng men gan.
• Chưa rõ tần suất: Suy gan (đôi khi gây tử vong hoặc cần ghép gan), viêm gan bùng phát (đôi khi gây tử vong), hoại tử gan, viêm gan, vàng da.

Rối loạn da và mô dưới da:

• Hay gặp: Phát ban, ngứa.
• Ít gặp: Mày đay.
• Hiếm gặp: Rụng tóc, nhạy cảm với ánh sáng.
• Chưa rõ tần suất: Bầm máu, ban bọng nước, viêm da tróc vảy, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc, phát ban do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) hoặc hội chứng quá mẫn, phù mạch, ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

• Ít gặp: Chuột rút ở chân.
• Chưa rõ tần suất: Đau khớp, viêm cơ.

Rối loạn thận và tiết niệu:

• Ít gặp: Tăng creatinin, tăng BUN.
• Chưa rõ tần suất: Suy thận cấp, viêm mô thận kẽ, giảm natri máu.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú:

• Chưa rõ tần suất: Rối loạn kinh nguyệt, không đặc hiệu.

Rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí sử dụng:

• Hay gặp: Các triệu chứng giống cúm, phù ngoại biên ứ dịch.
• Chưa rõ tần suất: Đau ngực.

¹ Các phản ứng bất lợi do thuốc xuất hiện trong các thử nghiệm dự phòng polýp trên bệnh nhân điều trị bằng celecoxib với liều 400 mg hàng ngày trong 2 thử nghiệm lâm sàng kéo dài 3 năm (các thử nghiệm APC và PreSAP). Các phản ứng bất lợi do thuốc kể trên trong các thử nghiệm dự phòng polyp chỉ là những phản ứng đã được ghi nhận trước đó trong quá trình theo dõi sau khi thuốc được lưu hành hoặc đã xuất hiện với tần suất hay gặp hơn trong các thử nghiệm về viêm khớp.
²Ngoài ra, các phản ứng bất lợi trước đó chưa rõ được liệt kê sau đây xuất hiện trong các thử nghiệm dự phòng polýp trên bệnh nhân điều trị bằng celecoxib với liều 400 mg hàng ngày trong 2 thử nghiệm lâm sàng kéo dài 3 năm (các thử nghiệm APC và PreSAP):

• Hay gặp: Đau thắt ngực, hội chứng ruột kích thích, sỏi thận, tăng creatinin máu, phì đại tuyến tiền liệt lành tính, tăng cân.
• Ít gặp: Nhiễm Helicobacter, Herpes zoster, viêm quầng, viêm phế quản phổi, viêm mê lộ, nhiễm khuẩn lợi, u mỡ, đục dịch kính, xuất huyết kết mạc, huyết khối tĩnh mạch sâu, rối loạn giọng nói, xuất huyết do trĩ, đại tiện thường xuyên, loét miệng, viêm da dị ứng, nổi hạch, tiểu đêm, xuất huyết âm đạo, đau vú, gãy chi dưới, tăng natri máu.

³Các phản ứng bất lợi do thuốc được báo cáo tự phát tới cơ sở dữ liệu theo dõi độ an toàn trong khoảng thời gian ước lượng có > 70 triệu bệnh nhân đã được điều trị bằng celecoxib (với các mức liều, thời gian và chỉ định khác nhau). Do đó, không thể xác định chính xác tần suất của các phản ứng bất lợi này. Các phản ứng bất lợi do thuốc ở quần thể bệnh nhân sau khi thuốc được lưu hành chỉ là những phản ứng chưa được liệt kê trong các thử nghiệm về viêm khớp hoặc các thử nghiệm dự phòng polýp.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Espacox chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với celecoxib hoặc bất kì tá dược nào liệt kê trong danh mục tá dược: Lactose monohydrat, natri laurilsulfat, povidon, natri croscarmelose, silic dang keo khan, magnesi stearat loại thực vật, titan doixid (CI=77891, E-171), oxid sắt vàng (E-172, CI=77492), gelatin.
• Đã biết là quá mẫn với sulfonamid.
• Loét dạ dày thể hoạt động hoặc xuất huyết tiêu hóa.
• Bệnh nhân đã từng bị hen phế quản, viêm mũi cấp, polyp mũi, phù mạch thần kinh, mày đay hoặc các phản ứng kiểu dị ứng khác sau khi dùng acid acetylsalicylic hoặc các NSAID như thuốc ức chế COX-2 (cyclooxygenase-2).
• Phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi mang thai trừ khi sử dụng một biện pháp tránh thai có hiệu quả (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác). Celecoxib cho thấy khả năng gây dị tật ở hai loài động vật nghiên cứu. Chưa rõ nguy cơ tiềm tàng ở người, nhưng không thể loại trừ nguy cơ này.
• Phụ nữ cho con bú.
• Rối loạn chức năng gan nặng (nồng độ albumin huyết thanh < 25 g/l hoặc chỉ số Child-Pugh ≥ 10).
• Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ước lượng < 30 ml/phút.
• Bệnh viêm ruột.
• Suy tim sung huyết (Độ II – IV theo phân loại NYHA).
• Bệnh tim thiếu máu đã xác định, bệnh động mạch ngoại biên và/hoặc bệnh mạch máu não.

Thận trọng khi sử dụng

Các biển chứng ở đường tiêu hóa trên [thủng, loét hoặc xuất huyết (PUB)] đã xuất hiện ở bệnh nhân điều trị bằng celecoxib, một vài trong số này dẫn đến tử vong. Cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển biến chứng ở đường tiêu hóa do NSAID; người cao tuổi, bệnh nhân sử dụng đồng thời bất kì NSAID nào khác hoặc acid acetylsalicylic hay bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh ở đường tiêu hóa như loét hoặc xuất huyết tiêu hóa.

Nguy cơ gặp ảnh hưởng bất lợi trên đường tiêu hóa (loét tiêu hoặc hoặc các biến chứng khác trên đường tiêu hóa) tăng thêm khi celecoxib được sử dụng đồng thời với acid acetylsalicylic
(kể cả ở các mức liều thấp).

Sự khác biệt rõ rệt về độ an toàn trên đường tiêu hóa khi sử dụng thuốc ức chế chọn lọc COX – 2 + acid acetylsalicylic so với dùng NSAID + acid acetylsalicylic chưa được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng kéo dài.

Cần tránh sử dụng đồng thời celecoxib và một NSAID không phải aspirin.

Tình trạng gia tăng số lượng biến cố nghiêm trọng trên tim mạch, chủ yếu là nhồi máu cơ tim đã được ghi nhận trong một nghiên cứu có đối chứng giả dược kéo dài trên bệnh nhân mắc vài polýp tuyến điều trị bằng celecoxib với liều 200 mg, ngày 2 lần và 400 mg, ngày 2 lần so với ở nhóm dùng giả dược.

Do nguy cơ trên tim mạch của celecoxib có thể tăng lên theo liều dùng và thời gian sử dụng, nên dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể và với liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả điều trị. Cần định kỳ đánh giá lại nhu cầu phải giảm triệu chứng của bệnh nhân cũng như đáp ứng với thuốc, đặc biệt là ở bệnh nhân thoái hóa khớp.

Bệnh nhân mang các yếu tố nguy cơ rõ rệt của các biến cố tim mạch (như tăng huyết áp, tăng lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc) chỉ nên điều trị bằng celecoxib sau khi đã cân nhắc cẩn thận.

Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 không thay thế cho acid acetylsalicylic trong dự phòng tắc mạch do huyết khối do không có tác dụng kháng tiểu cầu. Do đó, không nên ngừng sử dụng thuốc kháng tiểu cầu.

Tương tự như các thuốc khác đã được biết là ức chế tổng hợp prostaglandin, tình trạng ứ dịch và phù đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng celecoxib. Do ức chế prostaglandin có thể làm xấu thêm chức năng thận và tình trạng ứ dịch, cần thận trọng khi sử dụng celecoxib cho bệnh nhân có tiền sử suy tim, rối loạn chức năng thất trái hoặc tăng huyết áp cũng như ở bệnh nhân bị phù từ trước bất kể nguyên nhân. Cũng cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc lợi tiểu hoặc bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích máu.

Tương tự như tất cả các NSAID, celecoxib có thể gây xuất hiện tăng huyết áp mới hoặc làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp sẵn có từ trước, cả hai trường hợp đều có thể làm tăng tần suất biến cố tim mạch. Do đó, cần giám sát chặt chẽ huyết áp khi bắt đầu điều trị bằng celecoxib và trong suốt quá trình điều trị.

Tổn thương chức năng thận hoặc gan và đặc biệt là rối loạn chức năng tim thường dễ xảy ra hơn ở bệnh nhân cao tuổi và do đó, cần duy trì việc giám sát y tế thích hợp ở những bệnh nhân này.

Các NSAID như celecoxib có thể gây độc tính trên thận. Các thử nghiệm lâm sàng với celecoxib cho thấy ảnh hưởng của thuốc trên thận tương tự như với các NSAID so sánh. Bệnh nhân có nguy cơ độc thận cao nhất là những người bị suy thận, suy tim, rối loạn chức năng gan, bệnh nhận đang dùng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và người cao tuổi (xem mục

Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác). Những bệnh nhân này cần được giám sát cẩn thận trong khi điều trị bằng celecoxib.

Một số trường hợp gặp phản ứng nghiêm trọng ở gan, kể cả viêm gan bùng phát (một số ca dẫn đến tử vong), hoại tử gan và suy gan (một số ca dẫn đến tử vong hoặc cần ghép gan) đã được ghi nhận khi dùng celecoxib. Trong số các trường hợp đã báo cáo thời gian xuất hiện, hầu hết các biến cố bất lợi nghiêm trọng ở gan tiến triển trong vòng 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng celecoxib (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Nếu trong quá trình điều trị, chức năng của bất kì hệ cơ quan nào của bệnh nhân xấu đi như mô tả trên đây, cần áp dụng các biện pháp xử trí thích hợp và nên cân nhắc ngừng điều trị bằng bằng celecoxib.

Celecoxib ức chế CYP2D6. Mặc dù celecoxib không phải thuốc ức chế mạnh enzym này, việc giảm liều có thể cần thiết đối với những thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 phải dò liều theo từng bệnh nhân.

Cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân đã được xác định là có CYP2C9 chuyển hóa yếu.

Các phản ứng nghiêm trọng trên da, một số gây tử vong, bao gồm viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens – Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc đã được ghi nhận với tần suất rất hiếm gặp do sử dụng celecoxib. Bệnh nhân có nguy cơ gặp phải các phản ứng này cao nhất vào giai đoạn sớm của quá trình điều trị: Thời điểm xuất hiện phản ứng trong đa số trường hợp là trong vòng 1 tháng điều trị. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (bao gồm phản vệ, phù mạch và phát ban do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS hay hội chứng quá mẫn) đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng celecoxib. Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với sulfonamid hoặc gặp bất kì dị ứng thuốc nào có thể có nguy cơ gặp phải các phản ứng nghiêm trọng trên da và phản ứng quá mẫn cao hơn (xem mục Chống chỉ định). Cần ngừng sử dụng celecoxib ngay khi xuất hiện phát ban lần đầu tiên, tổn thương niêm mạc hoặc bất kì dấu hiệu quá mẫn nào khác.

Celecoxib có thể che lấp tình trạng sốt và các dấu hiệu viêm khác.

Ở bệnh nhân điều trị đồng thời bằng warfarin, các biến cố xuất huyết nghiêm trọng đã được ghi nhận. Cần thận trọng khi sử dụng kết hợp celecoxib cùng với warfarin và các thuốc chống đông dùng theo đường uống khác.

Cảnh báo về tá dược:

Thuốc có chứa lactose. Bệnh nhân gặp các bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galatose, thiếu men Lap lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Nguy cơ huyết khối tim mạch:

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), không phải aspirin, dùng đường toàn thân, có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm cả nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc và có thể tặng lên theo thời gian dùng thuốc. Nguy cơ huyết khối tim mạch được ghi nhận chủ yếu ở liều cao.

Bác sỹ cần đánh giá định kỳ sự xuất hiện của các biến cố tim mạch, ngay cả khi bệnh nhân không có các triệu chứng tim mạch trước đó. Bệnh nhân cần được cảnh báo về các triệu chứng của biến cố tim mạch nghiêm trọng và cần thăm khám bác sỹ ngay khi xuất hiện các triệu chứng này.

Để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi, cần sử dụng Espacox ở liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có dữ liệu lâm sàng về phụ nữ có thai phơi nhiễm với celecoxib. Các nghiên cứu trên động vật (chuột và thỏ) cho thấy độc tính với sinh sản, kể cả dị tật.

Chưa rõ nguy cơ tiềm tàng ở phụ nữ có thai, nhưng không thể loại trừ nguy cơ này. Tương tự như các thuốc khác ức chế tổng hợp prostaglandin, celecoxib có thể gây trơ tử cung và đóng sớm ống động mạch trong 3 tháng cuối của thai kì. Chống chỉ định celecoxib cho phụ nữ có thai và phụ nữ nghi ngờ mang thai. Nếu phụ nữ có thai trong quá trình điều trị, cần ngừng sử dụng celecoxib

Phụ nữ cho con bú

Celecoxib được tiết vào sữa chuột với nồng độ tương tự như trong huyết tương. Sử dụng celecoxib cho một số lượng giới hạn phụ nữ cho con bú cho thấy một lượng rất nhỏ celecoxib được tiết vào sữa. Phụ nữ đang dùng celecoxib không nên cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân bị hoa mắt, chóng mặt hoặc ngủ gà trong khi dùng celecoxib cần tránh lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Cần giám sát hoạt tính chống đông, đặc biệt trong vài ngày đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị hoặc thay đổi liều celecoxib ở bệnh nhân sử dụng warfarin hoặc các thuốc chống đông khác do những bệnh nhân này bị tăng nguy cơ gặp phải các biến chứng xuất huyết. Do đó, bệnh nhân đang sử dụng các thuốc chống đông theo đường uống cần được giám sát chặt chẽ thời gian prothrombin INR, đặc biệt trong vài ngày đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị hoặc thay đổi liều celecoxib (xem mục Những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng). Các biến cố xuất huyết do tặng thời gian prothrombin đã được ghi nhận, chủ yếu là ở người cao tuổi, bệnh nhân sử dụng đồng thời celecoxib cùng với warfarin, một số trường hợp bị tử vong.

NSAID có thể làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu và các thuốc chống tăng huyết áp. Tương tự như các NSAID, nguy cơ suy thận cấp, thường có thể hồi phục có thể tăng tăng lên ở một số bệnh nhân bị tổn thương chức năng thận (như bệnh nhân bị mất nước, bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu hoặc bệnh nhân cao tuổi) khi các thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II được sử dụng kết hợp với NSAID như celecoxib. Do đó, cần thận trọng khi dùng kết hợp các thuốc này, đặc biệt là ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được bù đủ nước và cần cân nhắc giám sát chức năng thận sau khi bắt đầu dùng đồng thời các thuốc và định kì sau đó.

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 28 ngày trên bệnh nhân bị tăng huyết áp giai đoạn I và II đã được kiểm soát bằng lisinopril, sử dụng celecoxib 200 mg, ngày 2 lần không gây tăng có ý nghĩa lâm sàng huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trung bình hàng ngày so với dùng giả dược, xác định bằng cách theo dõi huyết áp động 24 giờ. Trong số bệnh nhân điều trị bằng celecoxib 200 mg, ngày 2 lần, 48% bệnh nhân được xem là không đáp ứng với lisinopril ở lần thăm khám cuối cùng (được định nghĩa là huyết áp tâm trương > 90 mmHg hoặc huyết áp tâm trương tăng > 10% so với ban đầu) so với 27% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược; sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.

Sử dụng đồng thời NSAID cùng với ciclosporin hoặc tacrolimus làm tăng tác dụng gây độc trên thận của ciclosporin và tacrolimus. Cần giám sát chức năng thận khi dùng đồng thời celecoxib cùng với bất kì thuốc nào trong số này.

Có thể sử dụng celecoxib cùng với acid acetylsalicylic liều thấp nhưng celecoxib không thay thế được acid acetylsalicylic trong dự phòng tim mạch. Trong các nghiên cứu đã công bố, tương tự như các NSAID khác, tình trạng tăng nguy cơ loét tiêu hóa hoặc các biến chứng tiêu hóa khác đã được ghi nhận khi dùng đồng thời celecoxib cùng với acid acetylsalicylic liều thấp so với dùng celecoxib đơn độc.

Tương tác dược động học

Ảnh hưởng của celecoxib đến các thuốc khác:

Celecoxib là một thuốc ức chế CYP2D6. Trong quá trình điều trị bằng celecoxib, nồng độ cơ chất của CYP2D6 là dextromethorphan trong huyết tương tăng 136%. Nồng độ các thuốc là cơ chất của enzym này trong huyết tương có thể tăng lên khi celecoxib được dùng đồng thời. Ví dụ về các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 là thuốc chống trầm cảm (ba vòng và SSRI), thuốc an thần, thuốc chống loạn nhịp… Khi bắt đầu điều trị bằng celecoxib, có thể cần giảm và dò liều các cơ chất của CYP2D6, cho từng bệnh nhân hoặc tăng liều các cơ chất này khi ngừng sử dụng celecoxib.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy khả năng celecoxib ức chế quá trình chuyển hóa xúc tác bởi CYP2C19. Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của tương tác in vitro này. Ví dụ về các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 là diazepam, citalopram và imipramin.

Trong một nghiên cứu về tương tác, celecoxib không gây ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của các thuốc tránh thai dùng theo đường uống (1 mg norethistherone /35 ng ethinylestradiol).

Celecoxib không ảnh hưởng đến dược động học của tolbutamid (cơ chất của CYP2C9) hoặc glibenclamid ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng.

Ở bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp, celecoxib không ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến dược động học (độ thanh thải trong huyết tương hoặc thanh thải qua thận) của methotrexat (với các mức liều điều trị viêm khớp dạng thấp). Tuy nhiên, cần cân nhắc giám sát toàn diện độc tính do methotrexat khi phối hợp hai thuốc này.

Ở người khỏe mạnh, sử dụng đồng thời celecoxib 200 mg, ngày 2 lần cùng với 450 mg lithi, ngày 2 lần làm tăng Cmax trung bình của lithi thêm 16% và tăng AUC thêm 18%. Do đó, cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân đang điều trị bằng lithi khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng celecoxib.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến celecoxib

Ở những người có CYP2C9 chuyển hóa yếu và có nồng độ celecoxib toàn thân tăng, dùng đồng thời các thuốc ức chế CYP2C9 có thể làm tăng thêm nồng độ celecoxib. Cần tránh phối hợp các thuốc này ở những người có CYP2C9 chuyển hóa yếu.

Do celecoxib chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C9, nên dùng liều bằng nửa liều đề nghị ở bệnh nhân đang sử dụng fluconazol. Sử dụng đồng thời 200 mg celecoxib, liều duy nhất cùng với 200 mg fluconazol, một thuốc ức chế mạnh CYP2C9, ngày một lần làm tăng Cmax trung bình của celecoxib thêm 60% và tăng AUC thêm 130%. Dùng đồng thời các thuốc cảm ứng CYP2C9 như rifampicin, carbamazepin và barbiturat có thể làm giảm nồng độ celecoxib trong huyết tương.

Ketoconazol hoặc các antacid chưa được ghi nhận là ảnh hưởng đến dược động học của celecoxib.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em.