Chỉ định

Thuốc Tominfast 40 mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Ngăn ngừa bệnh mạch vành

Trong bệnh mạch vành có tăng cholesterol – huyết, khi không có đáp ứng thỏa đáng với chế độ ăn kiêng:

• Làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ bệnh tim mạch ở bệnh nhân có biểu hiện của bệnh tim mạch có xơ vữa động mạch.

• Làm giảm nguy cơ đột quỵ và cơn thiếu máu cục bộ.

• Làm giảm nguy cơ tai biến trong các phẫu thuật ở cơ tim (bắc cầu mạch vành, tạo hình mạch vành xuyên long mạch và xuyên da).

• Phòng ngừa sự tiến triển của xơ vữa động mạch, làm giảm nguy cơ bị thương tổn và tắc nghẽn mới.

Tăng cholesterol – huyết, tăng lipid-huyết

• Trong trường hợp tăng cholesterol – huyết nguyên phát, để làm giảm lượng cholesterol toàn phần, lượng LDL-cholesterol và lượng triglycerid cao, làm tăng lượng HDL-cholesterol, bên cạnh việc tuân thủ chế độ ăn kiêng.

• Điều trị tăng cholesterol – huyết có yếu tố gia đình và do dị hợp tử, hoặc tăng lipid – huyết phối hợp khi không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn kiêng và với các dược phẩm khác.

Dược lực học

Nhóm tác dụng dược lý trị liệu: Thuốc làm giảm cholesterol và triglycerid.

Nhóm ATC: C10A A01.

Hoạt chất simvastatin là một chất tổng hợp có nguồn gốc từ sản phẩm lên men của Aspergillus terreus.

Sau khi uống, simvastatin, một lacton không có hoạt tính, được thủy phân cho ra beta-hydroxy acid có hoạt tính. Chất chuyển hóa chính này của simvastatin ức chế men HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3- methylglutaryl-coenzyme A). Men này xúc tác giai đoạn đầu của sự sinh tổng hợp cholesterol và giới hạn tốc độ của toàn phản ứng.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, simvastatin làm giảm cholesterol toàn phần trong huyết tương, giảm cholesterol LDL và VLDL, làm tăng nhẹ cholesterol HDL, do đó làm giảm tỷ số cholesterol toàn phần/HDL và tỷ số LDL/HDL. Tuy cholesterol là tiền thân của tất cả các nội tiết steroid, nhưng không thấy simvastatin có ảnh hưởng trên lâm sàng đến sự tạo lập steroid.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm kéo dài 5,5 năm, có đối chứng với giả dược ở các bệnh nhân bị bệnh mạch vành (nồng độ cholesterol toàn phần trong huyết thanh trong khoảng 5,5 – 8,0 mmol/l), liều simvastatin 20 – 40 mg/ngày làm giảm nguy cơ tử vong 30%, giảm nguy cơ tử vong do mạch vành 42%.

Simvastatin cũng làm giảm được 37% nguy cơ tai biến trong các can thiệp tái tạo lại mạch máu ở mạch vành. Ngoài ra trong bệnh đái tháo đường, thuốc làm giảm 55% nguy cơ bị biến chứng nặng ở mạch vành.

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Giá trị LD50 của simvastatin ở chuột nhắt là vào khoảng 3,8 g/kg cân nặng, ở chuột là khoảng 5 g/kg cân nặng.

Các liều tối đa ở chuột và thỏ không gây ra các dị tật ở thai và không có ảnh hưởng đến khả năng thụ thai, sinh sản và trên sự phát triển khi mới sinh.

Dược động học

Nồng độ tối đa trong huyết tương của các chất ức chế có hoạt tính xảy ra vào khoảng 1,3 – 2,4 giờ sau khi uống. Khi bị suy thận nặng thì thời gian này lâu khoảng gấp đôi.

Ở gan, nơi chủ yếu xảy ra tác dụng thuốc, simvastatin có nồng độ cao hơn nhiều so với các mô khác.

Có thể thấy hiệu quả của tác dụng “lần đầu qua gan”. Thuốc thải trừ qua mật, ít hơn 5% liều thuốc đưa vào đi đến hệ tuần hoàn. Thuốc có khả năng cao gắn vào protein huyết tương (95%).

Cách dùng

Dùng đường uống.

Đối với các thuốc nhóm statin (trong đó có Tominfast), nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần. Bên cạnh đó, phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là các phản ứng có hại đối với hệ cơ.

Khi dùng Tominfast phối hợp với amiodarone, amlodipin, ranolazine không nên dùng thuốc này.

Không dùng thuốc này khi sử dụng phối hợp với verapamil, diltiazem, dronedarone.

Bệnh nhân phải theo một số chế độ ăn kiêng quy ước để làm giảm cholesterol trước khi bắt đầu điều trị bằng Tominfast và phải tiếp tục theo chế độ ăn kiêng đó trong khi dùng Tominfast.

Khuyến cáo: Không dùng thuốc này cho trẻ em dưới 18 tuổi.

Liều dùng

Liều thông thường là từ 5 – 80 mg/ngày vào chiều tối. Nếu cần phải điều chỉnh liều lượng thì những lần điều chỉnh phải cách nhau 4 tuần lễ. Liều tối đa trong ngày là 80 mg (2 viên), uống một lần vào chiều tối.

Tăng cholesterol- huyết

Với bệnh nhân cần giảm sâu LDL-C (trên 45%), liều khởi đầu là 10 – 20 mg/ngày. Ở bệnh nhân cần giảm hơn 45% LDL, có thể khởi đầu 20 – 40 mg/ngày uống một lần vào chiều tối. Nếu cần phải điều chỉnh liều lượng thì những lần điều chỉnh phải cách nhau 4 tuần lễ. Liều thuốc sau khi đã điều chỉnh được uống một lần vào chiều tối.

Liều 80 mg/ngày (2 viên/ngày) duy nhất vào buổi tối được đề nghị ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch nhưng không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn; và khi lợi ích dự kiến sẽ lớn hơn những rủi ro tiềm ẩn.

Tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử

Liều khởi đầu 40 mg/ngày duy nhất vào buổi tối.

Phòng ngừa biến chứng tim mạch

Liều thông thường 40 mg/ngày, liều duy nhất vào buổi tối ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh mạch vành. Điều trị bằng thuốc có thể được bắt đầu đồng thời với chế độ ăn uống và tập thể dục.

Điều trị phối hợp

Simvastatin có hiệu quả khi dùng một mình hay phối hợp với những thuốc giữ acid mật. Simvastatin nên dùng trước hơn 2 giờ hoặc sau hơn 4 giờ so với thời điểm dùng thuốc giữ acid mật.

Bệnh nhân được điều trị ức chế miễn dịch (cyclosporine, fibrate, niacin) khuyến cáo không dùng thuốc này.

Suy chức năng thận

Vi simvastatin không được thải nhiều qua thận, nên nói chung không cần phải giảm liều khi bệnh nhân bị suy thận vừa.

Ở bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút), phải xem xét cẩn thận khi dùng thuốc này.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Đã có báo cáo một số ít trường hợp bị quá liều. Không có bệnh nhân nào có triệu chứng đặc hiệu, và tất cả các bệnh nhân đều hồi phục mà không có di chứng. Trong trường hợp quá liều, phải áp dụng các biện pháp trị liệu tổng quát và theo dõi chức năng gan.

Làm gì khi quên một liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Người lớn

Hiếm gặp

• Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết: Thiếu máu.
• Rối loạn hệ thần kinh: Nhức đầu, dị cảm, chóng mặt, đau thần kinh ngoại biên.
• Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm tụy.
• Gan mật: Viêm gan/vàng da.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa, rụng tóc.
• Cơ xương khớp, rối loạn mô liên kết: Bệnh cơ *(bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vẫn có kèm hoặc không có suy thận cấp, đau cơ, chuột rút.

*Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ thường xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với simvastatin 80 mg/ngày so với bệnh nhân được điều trị với 20 mg/ngày (tương ứng là 1,0% so với 0,02%).

Rất hiếm gặp

• Rối loạn tâm thần: Mất ngủ.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất.
• Suy gan gây tử vong hoặc không gây tử vong.

Không rõ

• Trầm cảm.
• Viêm phổi kẽ.
• Bệnh về gan, có thể biến chứng gây đứt gân.
• Bệnh hoại tử cơ do trung gian miễn dịch (IMNM).
• Sinh sản: Rối loạn cương dương.
• Rối loạn khác: Suy nhược.
• Một triệu chứng quá mẫn đã được báo cáo là hiếm gặp bao gồm một số đặc điểm sau: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ do thấp khớp, viêm bì cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, bệnh bạch cầu ưa eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, nổi mề đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, đỏ bừng, khó thở và khó chịu.

Kết quả điều tra

Hiếm: Tăng transaminase huyết thanh (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, glutamyl transpeptidase), tăng alkaline phosphatase; tăng nồng độ CK trong huyết thanh.

Tăng nồng độ glucose trong huyết thanh khi nhịn đói và tăng HbA1c đã được báo cáo với statin, bao gồm simvastatin.

Đã có một số báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường có tác dụng không mong muốn hiếm gặp là suy giảm nhận thức (ví dụ: Mất trí nhớ, quên lãng suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin, bao gồm simvastatin. Các báo cáo nói chung là không nghiêm trọng, và có thể hồi phục khi ngừng statin.

Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo với một số statin:

• Rối loạn giấc ngủ, bao gồm cả gặp ác mộng.
• Rối loạn chức năng tình dục.
• Đái tháo đường: Tần suất sẽ phụ thuộc vào sự hiện diện hay không của các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, triglycerid tăng, tiền sử tăng huyết áp).

Trẻ em

Trong một nghiên cứu kéo dài 48 tuần liên quan đến trẻ em và thanh thiếu niên từ 10 – 17 tuổi với bệnh dư cholesterol huyết gia đình dị hợp tử (n = 175), sự an toàn và dung nạp của nhóm được điều trị bằng simvastatin nói chung tương tự như nhóm được điều trị bằng giả dược. Ảnh hưởng lâu dài về sự trưởng thành về thể chất, trí tuệ và tình dục chưa được biết rõ vì không có đủ dữ liệu.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Tominfast 40 mg chống chỉ định dùng cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với simvastatin hay với bất kỳ tá dược nào.
• Đang có bệnh gan tiến triển hay có nồng độ transaminase trong huyết thanh tăng kéo dài mà không giải thích được nguyên nhân.
• Có thai và cho con bú.
• Trẻ em dưới 18 tuổi.
• Chống chỉ định dùng Simvastatin phối hợp với các thuốc ức chế CYP 3A4 mạnh như: Itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin; thuốc ức chế protease của HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone, posaconazol, gemfibrozil, cyclosporin, danazol.

Thận trọng khi sử dụng

Ảnh hưởng đối với cơ

Simvastatin và các thuốc ức chế men HMG-CoA reductase khác đôi khi gây bệnh cơ, biểu hiện qua đau cơ hay yếu cơ có hay không kèm theo tăng cao creatine phosphokinase (CPK) (nhiều hơn 10 lần giới hạn trên của giá trị bình thường). Hiếm khi xảy ra chứng tiêu cơ vân, có hay không kèm theo suy thận cấp thứ phát sau myoglobin-niệu.

Bệnh cơ do tương tác giữa các thuốc

Có sự gia tăng tỷ lệ và độ nặng của bệnh cơ khi dùng cùng lúc các thuốc ức chế men HMG-CoA reductase với các dược phẩm mà khi dùng một mình có thể gây bệnh cơ, như gemfibrozil và các thuốc fibrate khác, và niacin (axit nicotinic) ở liều giảm lipid (> 1 g/ngày), colchicine.

Simvastatin và các thuốc khác ức chế men HMG-CoA reductase được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450. Một vài loại thuốc ở liều điều trị có thể làm tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương của thuốc ức chế men HMG-CoA reductase và do đó làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ. Các thuốc này bao gồm cyclosporin, itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, các thuốc ức chế men protease của HIV.

Làm giảm nguy cơ bệnh cơ

Các biện pháp tổng quát:

• Các bệnh nhân khi bắt đầu dùng simvastatin phải được nhắc nhở về nguy cơ bị bệnh cơ và phải nhanh chóng báo cáo khi cơ bị đau, nhạy cảm đau, hay bị yếu mà không giải thích được nguyên nhân. Một sự tăng cao CPK ở một bệnh nhân có các triệu chứng không giải thích được ở cơ chứng tỏ có bệnh cơ. Phải ngưng simvastatin nếu có hay nghi ngờ có bệnh cơ. Trong đa số trường hợp, các triệu chứng ở cơ và sự gia tăng CPK sẽ hết khi nhanh chóng ngưng thuốc.

• Ở bệnh nhân trước đó có suy thận, thường là hậu quả của bệnh đái tháo đường kéo dài thì phải thận trọng khi tăng liều. Phải ngưng simvastatin vài ngày trước khi được phẫu thuật lớn chọn lọc và khi có xảy ra một bệnh nghiêm trọng và cấp tính về nội khoa hay ngoại khoa.

Các biện pháp để làm giảm nguy cơ bị bệnh cơ do các tương tác dược lý:

• Khi điều trị phối hợp có dùng simvastatin hay bất kỳ thuốc nào có tương tác thì phải cân nhắc lợi hại.

• Phải theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của đau cơ, ngay cảm đau hay yếu cơ, đặc biệt trong những tháng đầu điều trị và trong thời gian có tăng liều của các thuốc.

• Không nên phối hợp simvastatin với các thuốc fibrate hay axit nicotinic.

• Việc phối hợp simvastatin với các thuốc fibrate khác hay axit nicotinic phải được theo dõi rất cẩn thận.

• Nếu bắt buộc phải dùng các thuốc này với simvastatin, thì kinh nghiệm lâm sàng cho thấy nguy cơ bị bệnh cơ sẽ ít hơn đối với niacin so với các thuốc fibrate.

• Tránh dùng lượng lớn nước bưởi ép (Grapefruite juice) (> 1 lít ngày).

• Không dùng đồng thời với cyclosporine, các thuốc fibrate hay axit nicotinic

Chống chỉ định dùng cùng lúc simvastatin với itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, các thuốc ức chế men protease của HIV. Nếu không có cách nào khác mà phải dùng ngắn ngày itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin thì có thể ngưng simvastatin trong thời gian ngắn vì không có hậu quả xấu khi việc điều trị dài ngày để làm giảm cholesterol bị ngưng trong một thời gian ngắn.

Khuyến cáo làm xét nghiệm enzyme gan trước khi bắt đầu điều trị bằng statin và trong trường hợp chỉ định lâm sàng yêu cầu xét nghiệm sau đó.

Cân nhắc theo dõi creatin kinase (CK) trong trường hợp:

• Trước khi điều trị, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt.

Trong những trường hợp này, nên cân nhắc lợi ích nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu xét nghiệm CK > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường, không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

• Trong quá trình điều trị bằng statin, bệnh nhân cần thông báo khi có các biểu hiện về cơ như đau cơ, cứng cơ, yếu cơ… Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp

Ảnh hưởng đối với thị giác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy tác hại của simvastatin khi dùng dài ngày.

Trẻ em dưới 18 tuổi

Không nên dùng simvastatin vì chưa có bằng chứng lâm sàng về tính an toàn và hiệu quả của thuốc.

Người cao tuổi

• Tác dụng của simvastatin ở các bệnh nhân trên 65 tuổi cũng tương tự như ở các bệnh nhân người lớn khác và tỷ lệ các tác dụng phụ cũng không tăng.

• Cần cân nhắc khi dùng Tominfast với bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ. Thuốc thuộc nhóm statin có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại đối với hệ cơ như teo cơ, viêm cơ, đặc biệt đối với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận. Cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc.

Các tá dược

Trong mỗi viên nén bao phim chứa 245,80 mg lactose (viên loại 40 mg). Bệnh nhân mắc các bệnh hiếm do di truyền về không dung nạp được galactose, thiếu men Lapp lactase hay kém hấp thu glucose – galactose không được dùng thuốc này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Ở liều được khuyến cáo, simvastatin không có ảnh hưởng hay ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Chống chỉ định dùng simvastatin khi có thai.

Chỉ có thể dùng thuốc cho phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ khi có áp dụng các biện pháp tránh thai phù hợp.

Nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng simvastatin thì phải ngưng điều trị và thông báo cho bệnh nhân những tác dụng phụ có thể có do thuốc gây ra trên thai nhi.

Có một vài báo cáo về các dị tật bẩm sinh khi có phơi nhiễm trong tử cung với các thuốc ức chế men HMG-CoA reductase. Trong những trường hợp này, tỷ lệ dị tật bẩm sinh, sảy thai tự nhiên và thai chết hay tử sản không cao hơn tỷ lệ thường thấy.

Thời kỳ cho con bú

Không có số liệu về sự thải trừ của simvastatin và các dẫn xuất của thuốc trong sữa mẹ, do đó không nên dùng simvastatin trong khi cho con bú.

Nếu việc dùng thuốc là không tránh khỏi thì phải ngưng cho con bú.

Tương tác thuốc

Các tương tác dược lực học

Các tương tác với những thuốc hạ lipid máu, loại có thể gây bệnh cơ khi dùng đơn thuần.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

• Gemfibrozil.

• Các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác.

• Niacin liều cao (>1 g/ngày).

• Colchicine.

Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.

Các tương tác dược động học

Gemfibrozil và các thuốc fibrate khác, niacin (axit nicotinic) ở liều làm giảm lipid trong huyết tương (1 g/ngày): Khi các thuốc này được dùng đồng thời với simvastatin thì có nguy cơ bị bệnh cơ và phải tránh dùng cùng lúc.

Ciclosporin, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, các thuốc ức chế men protease của HIV, nefazodone có thể làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ do làm tăng nồng độ trong huyết tương khi điều trị với simvastatin.

Các dẫn xuất coumarin: Simvastatin làm tăng vừa phải tác dụng của các thuốc chống đông coumarin, làm tăng thời gian prothrombin, được gọi là Tỷ số Chuẩn Hóa Quốc Tế (International Normalised Ratio – INR). Ở các bệnh nhân được điều trị với các dẫn xuất coumarin thì phải đo thời gian prothrombin trước khi bắt đầu điều trị simvastatin và thường xuyên khi bắt đầu điều trị để bảo đảm là thời gian prothrombin không có thay đổi nhiều. Nếu có thay đổi liều simvastatin thì phải lặp lại các tiến trình trên.

Digoxin: Dùng cùng lúc simvastatin và digoxin sẽ làm tăng nhẹ nồng độ digoxin trong huyết tương.

Amiodaron: Có tăng nguy cơ bị bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng đồng thời amiodarone với simvastatin liều cao. Trong một thử nghiệm lâm sàng, có 6% bệnh nhân mắc bệnh cơ khi dùng simvastatin 80 mg và amiodarone. Dùng Tominfast cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương, dẫn đến tăng nguy cơ bị bệnh cơ và tiêu cơ. Do đó, không nên dùng đồng thời với amiodarone.

Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.