Chỉ định

Thuốc Tenricy® được chỉ định trong các trường hợp:

• Ðiều trị các triệu chứng vừa đến nặng của phì đại tuyến tiền liệt lành tính (BPH).
• Giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) và phẫu thuật ở những bệnh nhân có triệu chứng phì đại tuyến tiền liệt lành tính vừa đến nặng.

Dược lực học

Dutasteride ức chế quá trình biến đổi testosterone thành dihydrotestosterone (DHT). DHT là hormone chủ yếu chịu trách nhiệm thời gian đầu phát triển tiền liệt tuyến, sau đó làm tăng sinh/phì đại tiền liệt tuyến. Testosterone biến đổi thành DHT nhờ enzyme 5-alpha-reductase type 1 và type 2. Isoenzyme type 2 có hoạt tính chủ yếu trên sinh dục nam, trong khi isoenzyme type 1 chịu trách nhiệm biến đổi testosterone ở da và gan.

Dutasteride là chất ức chế cạnh tranh và đặc hiệu của cả isoenzymes 5-alpha-reductase type 1 và type 2, tạo thành phức hợp enzyme ổn định. Sự phân chia phức hợp enzyme này được đánh giá ở in vitro và in vivo và cực kì chậm. Dutasteride không gắn kết với các thụ thể hormon ở người.

Ảnh hưởng trên 5-alpha-dihydrotestosterone và testosterone

Hiệu quả tối đa liều hằng ngày dutasteride làm giảm DHT là phụ thuộc liều và được quan sát trong 1 – 2 tuần. Sau 1 và 2 tuần uống dutasteride 0,5mg/ngày, nồng độ DHT trong huyết thanh giảm 85% và 90%, tương ứng.

Ở nam trưởng thành thiếu 5 alpha-reductase type 2 do di truyền cũng đã giảm nồng độ DHT. Ở nam giới thiếu 5 alpha-reductase bẩm sinh này, có tuyến tiền liệt nhỏ suốt đời và không bị BPH. Ngoại trừ thiếu niệu sinh dục dị tật bẩm sinh ở những người này không quan sát thấy có bất thường nào khác liên quan đến thiếu men 5 alpha-reductase.

Tác dụng trên hormon khác

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sau 52 tuần điều trị với dutasteride 0,5mg/ngày (n = 26) không thấy có thay đổi lâm sàng đáng kể so với placebo (n = 23) về globulin gắn kết nội tiết tố sinh dục, estradiol, hormon tạo hoàng thể (LH), hormon kích thích tạo nang trứng (FSH), thyroxin (T4) và dehydroepiandrosterone.

Tác dụng khác

Lipid huyết tương và mật độ xương được đánh giá sau 52 tuần uống dutasteride 0,5mg/lần/ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh. Không có thay đổi về mật độ xương được đo so với cả placebo và giá trị ban đầu bằng phương pháp hấp thụ năng lượng tia X kép. Ngoài ra, chỉ số cholesterol, LDL, HDL và triglyceride không bị ảnh hưởng bởi dutasteride. Không có thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng ở hormon thượng thận đáp ứng với kích thích hormon vỏ thượng thận (ACTH) được quan sát ở một số người tình nguyện khỏe mạnh (n = 13) trong thử nghiệm 1 năm.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống liều đơn 0,5mg dutasteride, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được khoảng 1 – 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 60% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân phối

Dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 – 500 L) và gắn kết cao với protein huyết tương (> 99,5%). Nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ở trạng thái ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng dùng liều hàng ngày.

Ở trạng thái ổn định (Css), nồng độ trong huyết thanh đạt được khoảng 40ng/ml sau 6 tháng uống liều 0,5mg một lần trong ngày. Dutasteride ngăn khoảng 11,5% huyết thanh vào tinh dịch.

Chuyển hóa

Dutasteride chuyển hóa trong cơ thể. In vitro, cytochrome P450 3A4 và 3A5 chuyển hóa dutasteride thành ba chất monohydroxylated và một chất dihydroxylated.

Thải trừ

Sau khi uống 0,5mg dutasteride/ngày đến trạng thái ổn định, khoảng 1,0% đến 15,4% (trung bình 5,4%) liều dùng được thải trừ qua phân dưới dạng không đổi. Phần còn lại được đào thải qua phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính chiếm khoảng 39%, 21%, 7% & 7% và 6 chất chuyển hóa phụ (mỗi chất ít hơn 5%). Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteride không đổi (ít hơn 0,1% liều) được tìm thấy trong nước tiểu.

Thải trừ dutasteride phụ thuộc vào liều và quá trình đào thải được mô tả bằng hai đường đào thải song song, một là trạng thái bão hòa ở nồng độ liên quan lâm sàng và hai là trạng thái không bão hòa.

Khi nồng độ dutasteride trong huyết thanh thấp (ít hơn 3ng/ml), dutasteride nhanh chóng được đào thải bằng 2 đường: Phụ thuộc vào nồng độ và không phụ thuộc vào nồng độ. Liều đơn 5mg hoặc ít hơn cho thấy bằng chứng về đào thải nhanh chóng và thời gian bán thải ngắn từ 3 – 9 ngày.

Ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều lặp lại 0,5mg/ngày, đường đào thải tuyến tính, chậm hơn chiếm ưu thế và thời gian bán thải khoảng 3 – 5 tuần.

Cách dùng

Tenricy có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với 1 thuốc chẹn alpha (tamsulosin 0,4mg).

Phải nuốt toàn bộ viên nang, không được nhai hay mở viên nang vì khi tiếp xúc với thành phần bên trong thuốc sẽ gây kích ứng niêm mạc miệng – hầu. Tenricy có thể uống cùng hay không cùng với thức ăn.

Liều dùng

Người lớn (gồm cả người cao tuổi):

Liều khuyến cáo của Tenricy là một viên (0,5mg), uống 1 lần/ngày.

Dù có thể thấy đáp ứng sớm nhưng cần điều trị ít nhất 6 tháng để đạt được đáp ứng điều trị thỏa đáng. Không cần điều chỉnh liều dùng ở người cao tuổi.

Suy thận:

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy thận đến được động học của dutasteride. Không cần chỉnh liều dutasteride ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan:

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến được động học của dutasteride. Vì vậy nên sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Đối với bệnh nhân suy gan nặng, chống chỉ định dùng dutasteride.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trên nghiên cứu cho người tình nguyện, dùng liều duy nhất dutasteride lên đến 40mg/ngày (cao gấp 80 lần điều trị) trong 7 ngày thì không thấy bất lợi đáng kể.

Trong nghiên cứu lâm sàng khi cho bệnh nhân dùng liều 5mg mỗi ngày trong 6 tháng, không quan sát thấy tác dụng ngoại ý nào ngoài những tác dụng ngoại ý đã gặp ở liều điều trị 0,5mg.

Do không có thuốc giải độc đặc hiệu nên khi có triệu chứng nghi ngờ do quá liều thì nên tiến hành điều trị triệu chứng và hỗ trợ thích hợp.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Thường gặp, ADR > 1/100

Hệ sinh sản và vú: Bất lực, thay đổi (giảm) ham muốn tình dục, rối loạn vú (gồm mềm ngực và nở ngực), rối loạn xuất tinh.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Da và mô dưới da: Rụng tóc , rậm lông.

Không xác định tần suất

Hệ miễn dịch: Phản ứng dị ứng bao gồm phát ban, ngứa , nổi mề đay, phù, phù mạch.

Tâm thần: Chán nản.

Hệ sinh sản và vú: Đau và sưng tinh hoàn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Thuốc Tenricy chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Phụ nữ, trẻ em và thanh thiếu niên.

Bệnh nhân quá mẫn với dutasteride, các chất ức chế 5-alpha reductase khác hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân suy gan nặng.

Thận trọng khi sử dụng

Ảnh hưởng đến kháng nguyên đặc trưng tuyến tiền liệt (PSA) và phát hiện ung thư tuyến tiền liệt:

Trước khi bắt đầu điều trị với dutasteride và định kỳ sau đó, phải tầm soát ung thư tiền liệt tuyến bằng thăm khám tiền liệt tuyến qua ngã trực tràng cũng như các phương pháp chẩn đoán khác.

Nồng độ kháng nguyên đặc trưng của tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh là một thành phần quan trọng để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt. Dutasteride làm giảm lượng PSA huyết thanh khoảng 50%, sau 6 tháng điều trị.

Bệnh nhân dùng dutasteride nên có giới hạn PSA mới được thiết lập sau 6 tháng điều trị dutasteride. Nên theo dõi giá trị PSA thường xuyên. Bất kỳ sự tăng nào so với lượng PSA thấp nhất trong khi đang dùng dutasteride có thể báo hiệu sự hiện diện của bệnh ung thư tuyến tiền liệt (đặc biệt ung thư cấp độ nặng) hoặc không đáp ứng với điều trị bằng dutasteride và cần được đánh giá cẩn thận, ngay cả khi giá trị này vẫn trong giới hạn bình thường ở người nam không dùng thuốc ức chế 5 alpha-reductase. Để diễn giải giá trị PSA ở bệnh nhân đang dùng dutasteride, giá trị PSA trước đó và trong khi điều trị dutasteride nên được so sánh với nhau.

Điều trị bằng dutasteride không cản trở việc dùng PSA như một công cụ hỗ trợ chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt sau khi giới hạn mới được thiết lập.

Tổng lượng PSA huyết thanh trở về giới hạn bình thường trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Tỷ lệ lượng PSA tự do và PSA toàn phần vẫn ổn định ngay dưới tác động của dutasteride.

Nếu bác sĩ muốn sử dụng lượng PSA tự do như biện pháp bổ sung để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt ở người nam đang dùng dutasteride thì không cần điều chỉnh giá trị của nó.

Ung thư tuyến tiền liệt và khối u mức độ nặng

Kết quả nghiên cứu lâm sàng ở nam giới tăng nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến có thang điểm Gleason 8 – 10 ở nam dùng dutasteride cao hơn so với placebo. Mối liên quan giữa dutasteride và ung thư tuyến tiền liệt mức độ nặng chưa rõ ràng. Nam giới dùng dutasteride cần được đánh giá thường xuyên nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt bao gồm thử nghiệm PSA.

Viên nang bị rò rỉ

Dutasteride được hấp thu qua da. Do đó, phụ nữ, trẻ em và thanh thiếu niên phải tránh tiếp xúc với viên nang bị rò rỉ. Nếu tiếp xúc với dịch thuốc từ viên nang bị rò rỉ, rửa vùng đó với xà phòng và nước ngay lập tức.

Suy gan

Dutasteride chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân bệnh gan. Nên thận trọng khi sử dụng dutasteride cho bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa.

Sự tạo u vú

Ung thư vú đã được báo cáo ở nam giới uống dutasteride trong các thử nghiệm lâm sàng và trong giai đoạn hậu mãi. Bác sĩ nên hướng dẫn bệnh nhân báo cáo ngay bất kỳ thay đổi nào ở mô vú (như bướu hoặc tiết dịch núm vú). Hiện chưa rõ có mối liên quan nhân quả giữa ung thư vú nam giới và thời gian sử dụng dùng dutasteride hay không.

Sử dụng cho trẻ em

Chống chỉ định dùng dutasteride cho trẻ em.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Các đặc tính dược động học và dược lực học của dutasteride cho thấy thuốc không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Chống chỉ định dùng dutasteride cho phụ nữ. Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai . Không tiến hành nghiên cứu dutasteride ở phụ nữ do số liệu tiền lâm sàng gợi ý rằng ức chế lượng dihydrotestosterone có thể ức chế sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở phôi thai con trai khi người mẹ dùng dutasteride.

Thời kỳ cho con bú

Chống chỉ định dùng dutasteride cho phụ nữ. Chưa biết dutasteride có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Tương tác thuốc

Ảnh hưởng của các thuốc khác trên dược động học của dutasteride

Dùng cùng với CYP3A4 và/hoặc chất ức chế P-glycoprotein:

Dutasteride được đào thải chủ yếu qua chuyển hóa. Nghiên cứu in vitro cho thấy chuyển hóa này được xúc tác bởi CYP3A4 và CYP3A5. Chưa có nghiên cứu tương tác chính thức được thực hiện với các chất ức chế mạnh CYP3A4. Tuy nhiên, trong nghiên cứu dược động học, nồng độ dutasteride trong huyết thanh cao hơn trung bình khoảng 1,6 – 1,8 lần ở một số ít bệnh nhân được điều trị đồng thời với verapamil hoặc diltiazem (nhóm ức chế trung bình CYP3A4 và các thuốc ức chế P-glycoprotein) so với các bệnh nhân khác.

Sự kết hợp lâu dài dutasteride với các thuốc ức chế enzyme CYP3A4 (như ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazole, ketoconazole đường uống) có thể làm tăng nồng độ dutasteride trong huyết thanh. Tăng nồng độ dutasteride không ức chế thêm 5-alpha-reductase. Tuy nhiên, có thể xem xét giảm tần suất dùng dutasteride nếu ghi nhận các tác dụng ngoại ý. Cần lưu ý trong trường hợp ức chế enzyme, thời gian bán thải có thể kéo dài hơn và có thể cần hơn 6 tháng điều trị phối hợp trước khi đạt trạng thái cân bằng mới.

Dùng 12g cholestyramine một giờ sau khi uống một liều duy nhất 5mg dutasteride không ảnh hưởng đến được động học của dutasteride.

Ảnh hưởng của dutasteride trên dược động học của thuốc khác

Dutasteride không ảnh hưởng đến dược động học của warfarin hay digoxin. Điều này cho thấy dutasteride không ức chế/cảm ứng CYP2C9 hoặc chất vận chuyển P-glycoprotein. Nghiên cứu in vitro tương tác thuốc cho thấy dutasteride không ức chế các enzym CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hoặc CYP3A4.

In vitro, dutasteride không được chuyển hóa bởi các isoenzymes CYP1A2,CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 và CYP2D6 của cytochrome P450 ở người.

Trong hộp kín, nơi khô mát, nhiệt độ không quá 30°C.