Chỉ định

Thuốc Tegrucil 1 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Bệnh tim gây tắc mạch: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ, bệnh van hai lá, van nhân tạo.
• Nhồi máu cơ tim: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim biến chứng như huyết khối trên thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng, loạn động thất trái gây tắc mạch khi điều trị tiếp thay cho heparin; dự phòng tái phát nhồi máu cơ tim khi không dùng được aspirin.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi và dự phòng tái phát khi thay thế tiếp cho heparin.
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
• Dự phòng huyết khối trong ống thông.

Dược lực học

Acenocoumarol là một dẫn chất coumarin kháng vitamin K. Những thuốc này ức chế enzym vitamin K epoxid reductase, dẫn tới ngăn cản quá trình chuyển acid glutamic thành acid gamma- carboxyglutamic của các protein tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IXX. Như vậy là các dẫn chất coumarin kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp bằng cách ngăn cản sự tổng hợp các dạng hoạt động của các yếu tố đông máu trên (II, VII, IX, X).

Sau khi uống acenocoumarol, tác dụng đối với thời gian prothrombin kéo dài thường đạt tối đa trong vòng từ 24 đến 48 giờ, tùy thuộc liều dùng. Sau khi ngừng thuốc 48 giờ, thời gian prothrombin trở về mức trước khi dùng thuốc. Sau khi uống, nói chung, các dẫn chất coumarin kháng vitamin K gây hạ prothrombin máu trong vòng 36 đến 72 giờ. Cân bằng điều trị bằng thuốc kháng vitamin K đòi hỏi nhiều ngày.

Sau khi ngừng thuốc, tác dụng chống đông máu còn có thể kéo dài thêm 2 – 3 ngày. Thuốc có thể hạn chế được sự phát triển của các cục huyết khối đã có trước và ngăn ngừa được các triệu chứng huyết khối tắc mạch thứ phát, tuy không có tác dụng tiêu huyết khối trực tiếp vì không đảo ngược được thương tổn của mô bị thiếu máu cục bộ.

So với warfarin và phenprocoumon, acenocoumarol có lợi thế là thời gian tác dụng ngắn hơn.

Dược động học

Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống đạt 60%. Nồng độ của thuốc trong huyết tương biến đổi giữa các cá thể nên không có tương quan về mức liều, nồng độ thuốc trong huyết tương với tác dụng dược lý thể hiện qua prothrombin.

Một phần đáng kể đồng phân S(-) – acenocoumarol qua chuyển hóa bước đầu tại gan, trong khi sinh khả dụng của đồng phân R(+) -acenocoumarol là 100%. Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (99%). Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 1 – 3 giờ. Thể tích phân bố 0,16 – 0,34 lít/kg. Acenocoumarol qua nhau thai và một phần nhỏ được phát hiện trong sữa mẹ.

Acenocoumarol bị chuyển hóa ở gan bởi hệ enzym cytochrom P450 (isoenzym CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, đồng phân R bị chuyển hóa bởi một số isoenzym khác) thành các chất chuyển hóa amin và acetamid không có hoạt tính. Một vài chất chuyển hóa khác như diastereoisometric alcohol và chất chuyển hóa hydroxyl có thể có hoạt tính. Thời gian bán thải của acenocoumarol khoảng 8 – 11 giờ. Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) ở dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân (29% trong khoảng 1 tuần).

Cách dùng

Uống nguyên viên với một cốc nước.

Liều dùng

Người lớn

Liều lượng phải được điều chỉnh nhằm đạt mục đích ngăn cản cơ chế đông máu tới mức không xảy ra huyết khối nhưng tránh được chảy máu tự phát. Liều dùng tuỳ thuộc vào đáp ứng điều trị của từng người.

Liều uống thông thường

Trong ngày đầu là 4 mg/ngày, ngày thứ 2 là 4 – 8 mg/ngày. Liều duy trì từ 1 – 8 mg/ngày tùy theo đáp ứng sinh học. Việc điều chỉnh thường tiến hành từng nấc 1 mg. Acenocoumarol thường được uống một lần vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Theo dõi sinh học và điều chỉnh liều

Xét nghiệm sinh học thích hợp là đo thời gian prothrombin (PT) biểu thị bằng tỷ số chuẩn hóa quốc tế INR. Thời gian prothrombin cho phép thăm dò các yếu tố II, VII, X là những yếu tố bị giảm bởi thuốc kháng vitamin K. Yếu tố IX cũng bị giảm bởi thuốc kháng vitamin K, nhưng không được thăm dò bởi thời gian prothrombin.

INR là một cách biểu thị thời gian Quick có tính đến độ nhạy của thuốc thử (thromboplastin) dùng để làm xét nghiệm, nên giảm được những thay đổi thất thường giữa các labo. Khi không dùng thuốc kháng vitamin K, INR ở người bình thường là 1. Khi dùng thuốc trong những tình huống dưới đây, trong đa số trường hợp đích INR cần đạt là 2.5, dao động trong khoảng 2 và 3, INR dưới 2 phản ánh dùng thuốc chống đông máu chưa đủ. INR trên 3 là dùng thừa thuốc. INR trên 5 là có nguy cơ chảy máu.

Nhịp độ kiểm tra sinh học

Lần kiểm tra đầu tiên tiến hành 48 giờ + 12 giờ sau lần uống thuốc kháng vitamin K đầu tiên để phát hiện sự tăng nhạy cảm của cá nhân. Nếu INR trên 2, báo hiệu sẽ quá liều khi cân bằng, vì vậy phải giảm bớt liều. Những lần kiểm tra sau tiến hành hàng ngày hoặc cách nhật cho tới khi INR ổn định, sau đó cách xa dần tùy theo đáp ứng, dài nhất là 12 tuần một lần.

Cân bằng điều trị đôi khi chỉ đạt sau nhiều tuần. Sau mỗi lần thay đổi liều, phải kiểm tra INR 1 – 2 ngày sau đó và nhắc lại cho tới khi đạt ổn định. Nhìn chung, INR từ 2 – 3 được khuyến cáo để phòng hoặc điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch, bao gồm nghẽn mạch phổi, rung nhĩ, bệnh van tim, hoặc van sinh học. INR từ 2,5 đến 3,5 được khuyến cáo sau nhồi máu cơ tim, người bệnh van tim cơ học, hoặc ở một số người bệnh có huyết khối hoặc hội chứng kháng phospholipid, INR cao hơn có thể được khuyến cáo cho tắc mạch tái phát.

Ngừng thuốc

Thông thường sau khi ngừng thuốc, không có nguy cơ phản ứng tăng đông máu do đó không cần phải giảm liều từ từ. Tuy nhiên trong một vài trường hợp đặc biệt hiếm gặp, một số bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ: Sau khi bị nhồi máu cơ tim), nên ngừng thuốc từ từ.

Liều ở người cao tuổi

Liều khởi đầu phải thấp hơn liều người lớn. Liều trung bình cân bằng trong điều trị thường chỉ bằng 1/2 tới 3/4 liều người lớn.

Điều trị nối tiếp heparin

Do tác dụng chống đông máu chậm của các thuốc kháng vitamin K, nên heparin phải được duy trì với liều không đổi trong suốt thời gian cần thiết, nghĩa là cho tới khi INR nằm trong trị số mong muốn 2 ngày liên tiếp. Trong trường hợp có giảm tiểu cầu do heparin, không nên cho kháng vitamin K sớm ngay sau khi ngừng heparin vì có nguy cơ tăng đông máu do protein S (chống đông máu) bị giảm sớm. Chỉ cho kháng vitamin K sau khi đã cho các thuốc kháng thrombin (danaparoid hoặc hirudin).

Cần dừng thuốc chống đông máu 5 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu ngày trước khi phẫu thuật INR > 1,5 thì cần cho uống vitamin K dạng tiêm 1 – 5 mg. Nếu cầm máu tốt thì có thể cho dùng lại thuốc (acenocoumarol) với liều duy trì bình thường vào tối ngày phẫu thuật hoặc sáng hôm sau.

Bệnh nhân dùng thuốc trước khi phẫu thuật được coi là có nguy cơ huyết khối cao nên có thể cần hỗ trợ bằng một loại heparin phân tử lượng thấp (dùng với liều điều trị), cần dừng heparin phân tử lượng thấp ít nhất 24 giờ trước khi phẫu thuật. Nếu phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cao, không được dùng lại heparin phân tử lượng thấp trong vòng ít nhất 48 giờ sau phẫu thuật.

Bệnh nhân đang dùng thuốc (acenocoumarol) cần phẫu thuật gấp mà có thể chậm lại khoảng 6 – 12 giờ thì có thể cho tiêm tĩnh mạch 5 mg vitamin K để đảo ngược tác dụng chống đông. Nếu không thể trì hoãn thì phải cho dùng cả vitamin K tiêm và hỗn hợp prothrombin khô (ví dụ 25 đơn vị/kg) và phải xét nghiệm xác định INR trước khi phẫu thuật.

Trẻ em

Kinh nghiệm dùng thuốc chống đông uống cho trẻ em còn hạn chế, không khuyến cáo sử dụng thuốc cho trẻ em.

Suy thận

Chống chỉ định acenocoumarol ở bệnh nhân suy thận nặng và thận trọng khi sử dụng trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.

Suy gan

Chống chỉ định acenocoumarol ở bệnh nhân suy gan nặng và thận trọng khi sử dụng trên bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Xử trí quá liều thường căn cứ vào INR và các dấu hiệu chảy máu, các biện pháp điều chỉnh phải tuần tự để không gây nguy cơ huyết khối. Nếu đã dừng thuốc chống đông nhưng không dùng vitamin K, cần xét nghiệm lại INR 2 – 3 ngày sau để đảm bảo rằng INR đã giảm.

INR < 5, ở mức điều trị, người bệnh không có biểu hiện chảy máu hoặc không cần hiệu chỉnh nhanh đông máu trước phẫu thuật: Bỏ 1 lần uống thuốc, rồi lại tiếp tục điều trị với liều thấp hơn khi đã đạt INR mong muốn. Nếu INR rất gần với INR mong muốn, thì giảm liều mà không cần phải bỏ lần uống thuốc.

5 < INR < 8, có chảy máu nhẹ: Ngừng thuốc, cho dùng vitamin K từ 1 – 3 mg theo đường truyền tĩnh mạch chậm. Chỉ dùng lại acenocoumarol khi INR < 5,0.

INR > 8, không có chảy máu: Ngừng acenocoumarol, cho uống 1 – 5 mg phytomenadiol (vitamin K1) (sử dụng dạng thuốc tiêm thay cho đường uống). Sau 24 giờ, nếu INR vẫn cao thì lặp lại điều trị với vitamin K. Chỉ dùng lại acenocoumarol khi INR < 5,0.

INR > 8, chảy máu nhẹ: Ngừng thuốc, cho dùng vitamin K từ 1 – 3 mg theo đường tiêm tĩnh mạch chậm. Sau 24 giờ nếu INR vẫn cao thì lặp lại liều vitamin K. Chỉ dùng lại acenocoumarol khi INR < 5,0.

Trong trường hợp có biểu hiện chảy máu nặng hoặc quá liều nặng (thí dụ INR > 20): Ngừng thuốc, tiêm tĩnh mạch chậm 5 mg vitamin K, cho dùng hỗn hợp prothrombin khô (yếu tố II, VII, IX và X) 25 – 50 đơn vị/kg (nếu không có hỗn hợp prothrombin khô thì thay thế bằng huyết tương tươi đông lạnh 15 ml/kg nhưng hiệu quả sẽ kém hơn). Không nên dùng kèm yếu tố VIIa trong trường hợp cấp cứu làm đảo ngược tác dụng chống đông.

Trường hợp ngộ độc do tai nạn, thì cũng phải đánh giá theo INR và biểu hiện biến chứng chảy máu. Phải đo INR nhiều ngày sau đó (2 – 5 ngày), có tính đến nửa đời kéo dài của thuốc chống đông máu. Dùng vitamin K để hiệu chỉnh tác dụng của thuốc chống đông máu.

Làm gì khi quên 1 liều?

Hiệu quả chống đông của acenocoumarol kéo dài hơn 24 giờ. Nếu bệnh nhân quên uống thuốc đúng giờ, nên uống thuốc vào thời gian sớm nhất có thể trong cùng một ngày. Không nên gấp đôi liều hàng ngày để bù liều đã quên, và nên liên hệ với bác sĩ để tiến hành theo dõi.

Khi sử dụng thuốc Tegrucil 1 bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Các biểu hiện chảy máu là biến chứng hay gặp nhất, có thể xảy ra trên khắp cơ thể: Hệ thần kinh trung ương, các chi, các phủ tạng, trong ổ bụng, trong nhãn cầu biểu hiện như: Chảy máu nướu răng (lợi), chảy máu mũi, có máu trong nước tiểu, lượng máu hành kinh nhiều, xuất hiện tụ máu…, mệt mỏi, khó thở, đau đầu, khó chịu không giải thích được…

Đôi khi xảy ra ỉa chảy (có thể kèm theo phân nhiễm mỡ), đau khớp riêng lẻ.

Hiếm khi xảy ra: Rụng tóc, hoại tử da khu trú, có thể do di truyền thiếu protein C hay đồng yếu tố là protein S; mẩn da dị ứng.

Rất hiếm thấy bị viêm mạch máu, tổn thương gan.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Tegrucil 1 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với các dẫn chất coumarin hay bất cứ thành phần nào của thuốc.

• Thiếu hụt vitamin C, viêm màng trong tim do vi khuẩn, loạn sản máu hoặc bất kỳ rối loạn máu nào có tăng nguy cơ xuất huyết.

• Tăng huyết áp (nặng).

• Suy gan nặng, đặc biệt khi thời gian prothrombin đã bị kéo dài.

• Nguy cơ chảy máu, mới can thiệp ngoại khoa về thần kinh và mắt hay khả năng phải mổ lại.

• Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp nghẽn mạch ở nơi khác).

• Suy thận nặng (ClCr < 20 ml/phút).

• Giãn tĩnh mạch thực quản.

• Loét dạ dày – tá tràng đang tiến triển.

• Không được phối hợp với aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid nhân pyrazol, miconazol dùng đường toàn thân, âm đạo; phenylbutazon, cloramphenicol, diflunisal.

• Chống chỉ định cho phụ nữ mang thai. Không dùng acenocoumarol trong vòng 48 giờ sau khi sinh.

Thận trọng khi sử dụng

Phải lưu ý đến khả năng nhận thức của người bệnh trong quá trình điều trị (nguy cơ uống thuốc nhầm). Hướng dẫn cẩn thận để họ tuân thủ chỉ định chính xác, hiểu rõ nguy cơ và thái độ xử lý, nhất là với người có tuổi.

Kinh nghiệm dùng thuốc chống đông uống cho trẻ em còn hạn chế, không khuyến cáo sử dụng thuốc cho trẻ em.

Phải nhấn mạnh việc uống thuốc đều hàng ngày vào cùng một thời điểm.

Phải xét nghiệm kiểm tra tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) định kỳ và tại cùng một nơi. Trường hợp can thiệp ngoại khoa, phải xem xét từng trường hợp để điều chỉnh hoặc tạm ngừng dùng thuốc chống đông máu, căn cứ vào nguy cơ huyết khối của người bệnh và nguy cơ chảy máu liên quan đến từng loại phẫu thuật.

Theo dõi cẩn thận và điều chỉnh liều cho phù hợp ở người suy gan, suy thận hoặc hạ protein máu.

Tai biến xuất huyết dễ xảy ra trong những tháng đầu điều trị, nên cần theo dõi chặt chẽ, đặc biệt khi người bệnh ra viện trở về nhà. Không nên dừng thuốc đột ngột.

Chế phẩm có chứa lactose monohydrat. Không sử dụng Tegrucil cho người bệnh không dung nạp galactose do di truyền, thiếu enzym Lapp lactase hoặc suy giảm hấp thu glucose, galactose.

Để xa tầm tay trẻ em.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo về ảnh hưởng của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên bệnh nhân cần thận trọng vì nguy cơ chảy máu do bị thương khi sử dụng thuốc chống đông máu.

Thời kỳ mang thai

Đã có thống kê khoảng 4% dị dạng thai nhi khi người mẹ dùng thuốc này trong quý đầu thai kỳ. Vào các quý sau, vẫn thấy có nguy cơ (cả sảy thai). Vì vậy chống chỉ định dùng acenocoumarol cho phụ nữ mang thai. Khuyến cáo phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả khi điều trị với acenocoumarol.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc có đi qua sữa mẹ. Tránh cho con bú. Nếu phải cho bú thì nên bù vitamin K ở liều hàng ngày cho đứa trẻ.

Tương tác thuốc

Rất nhiều thuốc có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K nên cần theo dõi người bệnh 3 – 4 ngày sau khi thêm hay bớt thuốc phối hợp.

Chống chỉ định phối hợp

Aspirin (nhất là với liều cao > 3 g/ngày) làm tăng tác dụng chống đông máu và nguy cơ chảy máu do ức chế kết tập tiểu cầu và chuyển dịch thuốc uống chống đông máu ra khỏi liên kết với protein huyết tương.

Miconazol: Xuất huyết bất ngờ có thể nặng do tăng dạng tự do trong máu và ức chế chuyển hóa của thuốc kháng vitamin K.

Phenylbutazon: Làm tăng tác dụng chống đông máu kết hợp với kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa.

Thuốc chống viêm không steroid, nhóm pyrazol: Tăng nguy cơ chảy máu do ức chế tiểu cầu và kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa.

Không nên phối hợp

Aspirin với liều < 3 g/ngày. Các thuốc chống viêm không steroid, kể cả loại ức chế chọn lọc COX – 2.

Cloramphenicol: Tăng tác dụng của thuốc uống chống đông máu do làm giảm chuyển hóa thuốc này tại gan. Nếu không thể tránh phối hợp thì phải kiểm tra INR thường xuyên hơn, hiệu chỉnh liều trong và sau 8 ngày ngừng cloramphenicol.

Diflunisal: Tăng tác dụng của thuốc uống chống đông máu do cạnh tranh liên kết với protein huyết tương. Nên dùng thuốc giảm đau khác, thí dụ paracetamol.

Thận trọng khi phối hợp

Thuốc có thể làm tăng tác dụng chống đông máu của acenocoumarol: Allopurinol; benzbromaron; anabolic steroids; androgen; thuốc chống loạn nhịp (như amiodaron, quinidin, propafenon); kháng sinh (kháng sinh phổ rộng như amoxicillin, co – amoxiclav; macrolid như erythromycin, clarithromycin); cephalosporin thế hệ II và III; metronidazol; các quinolon (như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin); các tetracyclin; neomycin.

Các dẫn xuất của imidazol, bao gồm cả thuốc dùng tại chỗ (như econazol, fluconazol, ketoconazol); các sulfonamid (bao gồm co – trimoxazol); các fibrat (như acid clofibric), dẫn xuất và các chất có cấu trúc tương tự fibrat (như fenofibrat, gemfibrozil); disulfiram; acid etacrynic; glucagon; thuốc điều trị tiểu đường dùng đường uống (như glibenclamid); các sulphonylurea (như tolbutamid và chlorpropamid); chất đối kháng H2 (như cimetidin); paracetamol.

Các hormon thyroid (bao gồm dextrothyroxin); các statin (như atorvastatin, fluvastatin, simvastatin); chất ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (như citalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin); tamoxifen; 5 – fluorouracil và các chất tương tự; tramadol; chất ức chế bơm proton (như omeprazol); chất hoạt hóa plasminogen (như urokinase; streptokinase và alteplase); chất ức chế thrombin (như argatroben); pentoxifylin; orlistat; thuốc tăng nhu động (như cisaprid); thuốc kháng acid (như magnesi hydroxyd); viloxazin. Chất ức chế CYP2C9 có thể làm tăng tác dụng chống đông của acenocoumarol.

Thuốc có thể làm giảm tác dụng chống đông của acenocoumarol: Aminoglutethimid; bosentan; sucralfat, thuốc chống ung thư (như azathioprin, 6 mercaptopurin, tamoxifen, raloxifen); các barbiturat (như phenobarbital); carbamazepin; cholestyramin; griseofulvin; thuốc ngừa thai đường uống; rifampicin; chất ức chế HIV protease (như ritonavir, nelfinavir); thuốc lợi tiểu thiazid; St. John’s Wort/Hypericum perforatum.

Chất cảm ứng CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP3A4 có thể làm giảm tác dụng chống đông của acenocoumarol. Vitamin E và các corticosteroid (như methylprednisolon, prednison) có thể làm giảm tác dụng chống đông của các dẫn xuất coumarin.

Các thuốc có tác dụng không dự đoán được (cả tăng và giảm) trên tác dụng chống động: Chất ức chế protease (như indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir); nevirapin, efavirenz.

Ảnh hưởng của acenocoumarol lên các thuốc khác

Các dẫn xuất hydantoin (như phenytoin): Tăng nồng độ huyết thanh của hydantoin.

Dẫn xuất sulphonylurea (như glibenclamid, glimepirid): Tăng tác dụng hạ đường huyết.

Ảnh hưởng của thức ăn

Rượu có thể ảnh hưởng đến tác động của thuốc, do đó không nên uống bia rượu khi sử dụng thuốc.

Tránh sử dụng thức ăn hoặc đồ uống làm từ trái nam việt quất do nguy cơ tăng tác dụng chống đông máu.

Nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30⁰C.