Chỉ định

Thuốc Samsca Tablets 15 mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Điều trị giảm Natri máu có tăng thể tích và bình thể tích có ý nghĩa lâm sàng (Natri huyết thanh < 125 mEq/Lhoặc giảm Natri máu ít rõ ràng mà có triệu chứng và không đáp ứng với việc điều chỉnh hạn chế dịch), bao gồm các bệnh nhân suy tim, và Hội chứng tiết hóc môn chống bài niệu không thích hợp (SIADH).

Giới hạn quan trọng:

• Bệnh nhân cần can thiệp để tăng Natri huyết thanh khẩn cấp để phòng ngừa hoặc để điều trị các triệu chứng trâm trọng về thần kinh không nên được điều trị với Samsca.
• Chưa xác minh được việc tăng Natri huyết thanh với Samsca có đưa lại một lợi ích về triệu chứng cho bệnh nhân hay không.

Dược lực học

Tolvaptan là chất đối kháng thụ thể V2 vasopressin chọn lọc với ái lực với thụ thể V2 gấp 1,8 lần so với vasopressin arginine tự nhiên. Ái lực tolvaptan với thụ thể V2 lớn hơn gấp 29 lần so với thụ thể V1a. Khi uống thuốc với liều từ 15 đến 60 mg tolvaptan gây đối kháng tác dụng của vasopressin và làm tăng bài tiết nước tiểu dẫn đến tăng độ thanh thải nước tự do (aquaresis), giảm nồng độ thẩm thấu nước tiểu, và làm tăng nồng độ Natri huyết thanh. Bài xuất Natri và Kali qua nước tiểu và nồng độ Kali huyết thanh không thay đổi đáng kể. Các chất chuyển hoá của tolvaptan không hoặc có tác dụng đối kháng yếu với thụ thể V2 ở người so với tolvapfan.

Nồng độ của AVP tự nhiên trong huyết thanh có thể tăng (trung bình 2 – 9 pg/ml) khi dùng tolvaptan.

Ở các đối tượng khỏe mạnh khi uống liều đơn Samsca 60 mg, tác dụng lợi tiểu và tăng Natri xuất hiện trong vòng 2 – 4 giờ sau uống thuốc. Đỉnh tác dụng tăng khoảng 6 mEq Natri huyết thanh và tăng khoảng 9 ml/phút tỷ lệ bài xuất nước tiểu đạt được trong vòng 4 đến 8 giờ sau uống thuốc; do đó, tác dụng dược lý chậm sau so với nồng độ tolvaptan trong huyết thanh. Khoảng 60% đỉnh tác dụng trên Natri huyết thanh được duy trì liên tục 24 giờ sau khi uống thuốc, nhưng tỷ lệ bài xuất nước tiểu ở thời điểm này thì không được nâng lên nữa.

Tác dụng của tolvaptan trong các khoảng liều khuyến cáo là từ 15 đến 60 mg dùng ngày một lần để hạn chế tác dụng lợi tiểu và kết quả làm tăng nồng độ Natri.

Dược động học

Dược động học của tolvaptan sau khi dùng các liều đơn lên đến 480 mg và các đa liều lên đến 300 mg 1 lần/ngày đã được khảo sát trên người khỏe mạnh. Diện tích dưới đường cong (AUC) tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. Tuy nhiên, sau khi sử dụng liều ≥ 60 mg, Cmax tăng ít hơn so với tỷ lệ tăng của liều dùng. Các đặc tính dược động học của tolvaptan cố định, với trạng thái tỷ lệ ổn định của đối hình S-(-) đến R-(+) ở khoảng 3.

Sinh khả dụng tuyệt đối của tolvaptan khoảng 56%. Ít nhất 40% liều được hấp thu là tolvaptan hoặc chất chuyển hóa. Nồng độ đỉnh của tolvaptan ở khoảng giữa 2 và 4 giờ sau uống thuốc. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của tolvaptan. Số liệu in vitro chỉ ra rằng tolvaptan là chất nền và chất ức chế của P-gp.

Tolvaptan gắn kết nhiều với protein huyết tương (99%) và phân bố trong thể tích biểu kiến 3 L/kg. Nhìn chung, tolvaptan được bài tiết hoàn toàn bởi đường không qua thận và chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP 3A. Sau liều uống, độ thanh thải khoảng 4 mL/phút/kg và thời gian bán thải pha cuối khoảng 12 giờ. Hệ số tích lũy của tolvaptan với chế độ liều ngày một lần là 1,3 và nồng độ đáy ≤ 16% của nồng độ đỉnh, gợi ý thời gian bán thải thấp hơn 12 giờ. Có sự thay đổi giữa các chủ thể về nồng độ đỉnh và trung bình của tolvaptan với hệ số phần trăm của sự thay đổi trong khoảng 30 đến 60%.

Ở các bệnh nhân bị giảm Natri máu độ thanh thải của tolvaptan giảm còn khoảng 2 mL/phút/kg. Suy gan trung bình hoặc nặng hoặc suy tim sung huyết làm giảm độ thanh thải và tăng thể tích phân bố của tolvaptan, nhưng không thay đổi tương ứng liên quan dấu hiệu lâm sàng. Phơi nhiễm hoặc phản ứng với tolvaptan ở các đối tượng có độ thanh thải creatinin trong khoảng từ 79 đến 10 mL/phút và các bệnh nhân chức năng thận bình thường không khác nhau.

Cách dùng

Thuốc dùng đường uống.

Liều dùng

Người lớn

Giảm Natri máu

Bệnh nhân nên ở trong bệnh viện để bắt đầu hoặc bắt đầu lại việc điều trị để đánh giá đáp ứng điều trị và do sự điều chỉnh quá nhanh chóng của việc giảm Natri máu có thể gây ra việc hủy myelin thẩm thấu dẫn đến chứng loạn ngôn, câm, khó nuốt, ngủ lịm, thay đổi tình cảm, liệt tứ chi co cứng, cơn động kinh, hôn mê và tử vong.

Liều khởi đầu thường dùng của Tolvaptan là 15 mg dùng ngày một lần không liên quan đến bữa ăn. Tăng liều lên 30 mg ngày một lần, sau ít nhất 24 giờ, tới tối đa 60 mg ngày một lần, khi cần để đạt được nồng độ Natri huyết thanh mong muốn. Trong thời gian bắt đầu và chỉnh liều, thường xuyên kiểm tra sự thay đổi của các chất điện giải trong huyết thanh và thể tích huyết thanh. Tránh hạn chế dịch trong 24 giờ điều trị đầu tiên. Nên khuyên bệnh nhân đang dùng Tolvaptan có thể tiếp tục uống chất lỏng khi khát.

Không sử dụng Tolvaptan quá 30 ngày để giảm thiểu nguy cơ tổn thương gan.

Ngừng thuốc: Tiếp sau việc ngừng dùng Tolvaptan, nên khuyên bệnh nhân tiếp tục hạn chế dịch và nên kiểm tra tình trạng thay đổi Natri huyết thanh và thể tích huyết thanh.

Dùng cùng với chất ức chế CYP 3A, tác nhân gây cảm ứng CYP 3A và chất ức chế P-gp

Chất ức chế CYP 3A: Tolvaptan được chuyển hóa bởi CYP 3A, và việc dùng cùng với chất ức chế mạnh CYP 3A gây tăng nồng độ (gấp 5). Tác dụng của chất ức chế trung bình CYP 3A trên tolvaptan chưa được đánh giá. Tránh dùng Tolvaptan cùng với chất ức chế trung bình CYP 3A.

Tác nhân gây cảm ứng CYP 3A: Dùng Tolvaptan cùng với tác nhân có khả năng gây cảm ứng CYP 3A (ví dụ rifampicin) làm giảm nồng độ tolvaptan huyết thanh còn khoảng 85%. Do vậy, tác dụng lâm sàng mong muốn của Tolvaptan có thể không thấy được ở liều khuyến cáo. Do vậy nên kiểm tra đáp ứng của bệnh nhân và điều chỉnh liều.

Chất ức chế P-gp: Tolvaptan là chất được chuyển hóa bởi P-gp. Dùng Samsca cùng với chất ức chế P-gp (ví dụ cyclosporin) có thể cần phải giảm liều Samsca.

Nhóm đối tượng đặc biệt

Không cần điều chỉnh liều theo tuổi, giới tính, chủng tộc, hoặc chức năng tim.

Trẻ em

Chưa xác định được an toàn và hiệu quả của Samsca ở bệnh nhân trẻ em.

Người cao tuổi

Trong tổng số các bệnh nhân có giảm Natri máu được điều trị với Samsca trong các nghiên cứu lâm sàng, 42% là 65 tuổi trở lên, trong khi 19% là 75 tuổi và nhiều hơn. Không thấy có sự khác biệt tổng thể về an toàn và hiệu quả giữa các bệnh nhân này và bệnh nhân trẻ hơn, và các kinh nghiệm lâm sàng khác được báo cáo đã không xác định được sự khác biệt trong đáp ứng giữa các bệnh nhân cao tuổi và trẻ hơn, nhưng độ nhạy cảm lớn hơn của một số bệnh nhân lớn tuổi không thể được loại trừ. Việc lớn tuổi không có ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết thanh của tolvaptan.

Bệnh nhân suy gan

Suy gan vừa và nặng không ảnh hưởng tới việc sử dụng tolvaptan đến mức độ liên quan tới lâm sàng. Tránh sử dụng tolvaptan ở những bệnh nhân đang mắc bệnh gan tiềm ẩn.

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều theo chức năng thận. Không có dữ liệu nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 10 mL/phút và vì tác động của thuốc đến nồng độ Natri huyết thanh dường như là không có ở mức độ suy thận rất thấp nên không khuyến cáo dùng thuốc này cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 mL/phút. Không có hiệu quả ở những bệnh nhân vô niệu.

Bệnh nhân suy tim sung huyết

Nồng độ Tolvaptan khi sử dụng ở bệnh nhân suy tim sung huyết không bị tăng về mặt lâm sàng. Không cần điều chỉnh liều.

Trong một nghiên cứu dược lý lâm sàng, AUC của tolvaptan ở những bệnh nhân bị phù tim (suy tim sung huyết) cao gấp 3,4 lần ở những người khỏe mạnh.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Các liều đơn từ 480 mg và liều đa từ 300 mg ngày 1 lần trong 5 ngày được dung nạp tốt trong các nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh. Không có thuốc giải độc cụ thể độc tính của tolvaptan. Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều cấp có thể được dự đoán dựa vào các tác dụng dược lý: Tăng nồng độ Natri huyết thanh, đa niệu, khát nước, và mất nước/giảm lưu lượng máu.

LD50 uống của tolvaptan ở chuột cống và chó > 2000 mg/kg. Không có trường hợp nào chết ở chuột cống hoặc chó khi uống các liều đơn 2000 mg/kg (liều lớn nhất có thể). Liều đơn uống 2000 mg/kg gây chết ở chuột nhắt, và dấu hiệu nhiễm độc ở chuột nhắt bị tác động bao gồm giảm tính vận động, đi loạng choạng, rùng mình và giảm thân nhiệt.

Nếu xảy ra quá liều, sự đánh giá mức độ độc là một bước đầu tiên rất quan trọng. Nên xem xét kỹ chi tiết và tiền sử quá liều, và bệnh nhân nên được khám kiểm tra. Khả năng sử dụng phối hợp nhiều thuốc nên được cân nhắc.

Nên phối hợp chăm sóc hỗ trợ và điều trị triệu chứng, với hệ hô hấp, ECG và kiểm soát huyết áp và bổ sung nước/chất điện giải nếu cần. Nên tiên lượng trước tác dụng lợi tiểu mạnh và kéo dài, nếu bù dịch bằng đường uống không đủ, nên thay thế bằng các dung dịch nhược trương dùng đường tĩnh mạch, đồng thời kiểm soát chặt chẽ cân bằng dịch và các chất điện giải.

Nên kiểm soát ECG ngay lúc đầu và tiếp tục cho đến khi thông số ECG ở trong giới hạn bình thường. Sự thẩm tách có thể không có hiệu quả trong việc loại bỏ tolvaptan do nó có ái lực cao với protein huyết thanh người (> 99%). Nên tiếp tục giám sát và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu cho đến khi bệnh nhân hồi phục.

Làm gì khi quên 1 liều?

Cảnh bảo: Khởi đầu và tái khởi đầu sử dụng thuốc ở bệnh viện và theo dõi mức Natri huyết thanh.

Khi sử dụng thuốc Samsca Tablets 15 mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Hạ Natri máu

Do các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trong các điều kiện rất khác nhau, tỷ lệ các tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ ghi nhận trong thực tế. Thông tin biểu hiện có hại từ các thử nghiệm lâm sàng có được, do vậy, cung cấp cơ sở để nhận biết các biểu hiện có hại xuất hiện có liên quan đến sử dụng thuốc và tỷ lệ ước tính.

Xuất huyết đường tiêu hóa ở bệnh nhân xơ gan

Ở những bệnh nhân bị xơ gan được điều trị bằng tolvaptan trong các thử nghiệm hạ Natri máu, xuất huyết tiêu hóa đã được báo cáo trên 6 trong số 63 (10%) bệnh nhân được điều trị tolvaptan và 1 trong số 57 (2%) bệnh nhân dùng giả dược.

• Rối loạn hệ bạch huyết và máu: Đông máu nội mạch lan tỏa.

• Rối loạn tim: Huyết khối trong tim, rung thất.

• Xét nghiệm: Kéo dài thời gian prothrombin.

• Rối loạn đường tiêu hóa: Viêm đại tràng do thiếu máu.

• Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Nhiễm toan xeton do đái tháo đường.

• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Globin cơ niệu kịch phát.

• Hệ thần kinh: Tai biến mạch máu não.

• Rối loạn thận tiết niệu: Xuất huyết niệu đạo.

• Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản (ở phụ nữ): Xuất huyết âm đạo.

• Rối loạn trung thất, ngực, hệ hô hấp: Tắc mạch phổi, suy hô hấp.

• Rối loạn mạch: Chứng huyết khối tĩnh mạch sâu.

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường

Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận trong quá trình Samsca được lưu hành sử dụng. Do các tác dụng không mong muốn được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số không biết số lượng chính xác nên không biết được tần suất hoặc xác định được mối liên quan với việc sử dụng thuốc.

Thần kinh: Hội chứng hủy myelin thẩm thấu.

Xét nghiệm: Tăng Natri máu.

Loại bỏ lượng nước tự do thừa trong cơ thể làm tăng độ thẩm thấu huyết thanh và nồng độ Natri máu. Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng tolvaptan, đặc biệt là những bệnh nhân có mức Natri máu trở về bình thường, nên tiếp tục được theo dõi để đảm bảo lượng Natri máu vẫn ở trong giới hạn bình thường. Nếu thấy Natri máu cao, nên giảm liều hoặc tạm ngừng sử dụng tolvaptan, kết hợp với dùng nước hoặc truyền. Trong các nghiên cứu lâm sảng ở các bệnh nhân bị giảm Natri máu, tăng Natri máu đã được báo cáo như là một tác dụng không mong muốn ở 0,7% số bệnh nhân dùng tolvaptan so với 0,6% số bệnh nhân dùng giả dược; phân tích các số liệu trong phòng thí nghiệm chỉ ra rằng tỷ lệ bị tăng Natri máu là 1,7% ở các bệnh nhân đùng tolvaptan so với 0,8% ở các bệnh nhân dùng giả dược.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Samsca Tablets 15 mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Cần tăng khẩn cấp Natri huyết thanh: Tolvaptan chưa được nghiên cứu để dùng khi cần tăng khẩn cấp Natri huyết thanh.
• Bệnh nhân không có khả năng có cảm giác khát hoặc có đáp ứng thích hợp với khát: Những bệnh nhân không thể tự động điều chỉnh cân bằng chất lỏng có tăng đáng kể nguy cơ phải gánh chịu sự điều chỉnh quá nhanh chóng của Natri huyết thanh, tăng Natri máu và giảm thể tích máu.
• Giảm Natri máu giảm thể tích máu: Các nguy cơ đi kèm với tình trạng xấu đi của chứng giảm thể tích máu, bao gồm các biến chứng như giảm huyết áp và suy thận, là nhiều hơn so với lợi ích đưa lại.
• Dùng đồng thời với các chất ức chế CYP 3A mạnh: Ketoconazol 200 mg dùng cùng với tolvaptan tăng nồng độ tolvaptan lên 5 lần. Liều cao hơn được dự kiến sẽ làm tăng nồng độ tolvaptan hơn. Không có đầy đủ kinh nghiệm để xác định việc điều chỉnh liều lượng là cần thiết để cho phép sử dụng an toàn tolvaptan với chất ức chế CYP 3A mạnh như clarithromycin , ketoconazol, itraconazole , ritonavir, indinavir, nelfinavir , saquinavir, nefazodon, và telithromycin.
• Bệnh nhân bí tiểu: Dự kiến không có lợi ích lâm sàng nào ở những bệnh nhân không thể đi tiểu.
• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc hoặc với dẫn xuất của benzazepin.
• Bệnh nhân có tăng Natri máu.

Thận trọng khi sử dụng

Cảnh báo: Khởi đầu và tái khởi đầu sử dụng thuốc ở bệnh viện và theo dõi mức natri huyết thanh

Samsca nên được bắt đầu và tái bắt đầu sử dụng trên bệnh nhân chỉ khi ở trong bệnh viện nơi có thể theo dõi được chặt chẽ mức Natri huyết thanh.

Sự điều chỉnh quá nhanh chóng chứng hạ Natri máu (ví dụ > 12 mEq/L/24 giờ) có thể gây ra sự hủy myelin thẩm thấu dẫn đến chứng loạn ngôn, câm, nuốt khó, ngủ lịm, thay đổi tình cảm, liệt tứ chi co cứng, co giật, hôn mê và tử vong. Ở những bệnh nhân nhạy cảm bao gồm cả những người có suy dinh dưỡng nặng, nghiện rượu, bệnh gan tiến triển, thì tốc độ điều chỉnh chậm hơn mức Natri máu có thể được khuyên dùng.

Hội chứng hủy myelin thẩm thấu là một nguy cơ liên quan đến sự điều chỉnh quá nhanh chóng của hạ Natri máu (ví dụ > 12mEq/L/24 giờ). Sự hủy myelin thẩm thấu dẫn đến chứng loạn ngôn, câm, nuốt khó, ngủ lịm, thay đổi tình cảm, liệt tứ chi co cứng, co giật, hôn mê hoặc tử vong. Ở những bệnh nhân nhạy cảm, bao gồm cả những người có suy dinh dưỡng nặng, nghiện rượu, bệnh gan tiến triển, thì tốc độ sửa chữa chậm hơn mức Natri máu có thể được khuyên dùng.

Theo dõi chặt nồng độ Na+ huyết thanh trong quá trình điều trị.

Tổn thương gan

Tolvaptan có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong. Trong một nghiên cứu mở có đối chứng giả dược dùng tolvaptan lâu dài ở những bệnh nhân bị bệnh thận đa nang NST trội (ADPKD), đã quan sát thấy các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng được cho là do tolvaptan.

Bệnh nhân có các triệu chứng có thể chỉ ra tổn thương gan, bao gồm mệt mỏi, chán ăn, khó chịu ở bụng trên bên phải, nước tiểu sẫm màu hoặc vàng da nên ngừng điều trị với Tolvaptan.

Hạn chế sử dụng với Tolvaptan quá 30 ngày để tránh tổn thương gan. Tránh sử dụng ở bệnh nhân đang mắc bệnh gan tiềm ẩn, bao gồm cả xơ gan, bởi vì khả năng phục hồi sau tổn thương gan có thể bị suy giảm.

Mất nước và giảm thể tích máu

Điều trị với Tolvaptan đem lại sự thải trừ nước mà không mất chất điện giải, mà được bù đắp từng phần bình thường bằng lượng nước uống vào. Sự mất nước và giảm lưu lượng máu có thể xảy ra, đặc biệt là ở những bệnh nhân có khả năng bị giảm thể tích dịch đang dùng thuốc lợi tiểu hoặc những bệnh nhân bị hạn chế dùng dịch.

Dùng cùng với dung dịch muối ưu trương

Không khuyến cáo việc sử dụng đồng thời với dung dịch muối ưu trương.

Tăng Kali máu hoặc các thuốc gây tăng Kali huyết thanh

Việc điều trị với tolvaptan có liên quan với một sự giảm cấp tính thể tích dịch ngoại bào mà nó có thể dẫn đến tăng Kali huyết thanh. Nồng độ Kali trong huyết thanh nên được theo dõi sau khi bắt đầu điều trị bằng tolvaptan ở những bệnh nhân có mức Kali huyết thanh > 5mEq/L cũng như những bệnh nhân đang dùng thuốc được biết là gây tăng nồng độ Kali trong huyết thanh.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo.

Thời kỳ mang thai

Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt việc sử dụng Samsca ở phụ nữ mang thai. Ở các nghiên cứu trên động vật, đã xảy ra hở vòm miệng, ngắn chi, mắt nhỏ, dị tật xương, giảm trọng lượng thai nhi, chậm hóa xương của thai nhi, và thai lưu. Samsca chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai chỉ khi khả năng lợi ích là nhiều hơn nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.

Trong các nghiên cứu phát triển phôi thai, chuột cống và thỏ mang thai được cho uống tolvaptan uống trong quá trình sinh cơ quan. Chuột cống được cho uống tolvaptan với liều gấp 2 – 162 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (MRHD) (trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể). Giảm trọng lượng thai và chậm hóa xương của thai xảy ra gấp 162 lần so với MRHD. Các dấu hiệu của độc tính ở chuột cống và thỏ mẹ (giảm sự tăng cân cơ thể và sự tiêu thụ thực phẩm) xảy ra gấp 16 và 162 lần so với MRHD. Khi thỏ mang thai uống tolvaptan gấp 32 đến 324 lần MRHD (trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể), có giảm sự tăng cân cơ thể mẹ và sự tiêu thụ thực phẩm ở tất cả các liều, và tăng sẩy thai ở liều trung bình và cao (khoảng 97 và 324 lần các MRHD). Tại liều gấp 324 lần MRHD, có tăng tỷ lệ của thai lưu, mắt nhỏ, mí mắt mở, hở hàm ếch, ngắn chi và dị tật xương.

Chuyển dạ và sinh con

Tác dụng của Samsca đối với thời kỳ chuyển dạ và sinh con ở người chưa được biết rõ.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết liệu Samsca có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tolvaptan được bài tiết vào sữa của những con chuột cho con bú. Vì có nhiều loại thuốc được bài tiết vào sữa mẹ và vì những tiềm tàng của các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ nhỏ đang bú sữa mẹ từ Samsca, cần quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng Samsca, có xem xét đến tầm quan trọng của Samsca với người mẹ.

Tương tác thuốc

Tác động của các thuốc đến Tolvaptan

Ketoconazol và các chất ức chế CYP 3A mạnh: Samsca được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP 3A. Ketoconazol là một chất ức chế mạnh CYP 3A và cũng ức chế P-gp. Dùng đồng thời Samsca và ketoconazol 200mg hàng ngày làm tăng gấp 5 lần tiếp xúc với tolvaptan. Dùng đồng thời Samsca và 400 mg ketoconazol hàng ngày hoặc với các chất ức chế CYP 3A mạnh khác (như clarithromycin, itraconazol, telithromycin, saquinavir, nelfinavir, ritonavir và nefazodon) ở mức liều cao nhất ghi trên nhãn được dự đoán sẽ làm tăng hơn nữa tiếp xúc tolvaptan. Do vậy, không nên dùng đồng thời Samsca với các chất ức chế CYP 3A mạnh.

Các chất ức chế CYP 3A trung bình: Tác động của các chất ức chế CYP 3A trung bình (như erythromycin, fluconazol , aprepitant, diltiazem và verapamil) đến tiếp xúc khi dùng kết hợp với tolvaptan chưa được đánh giá. Tăng đáng kể tiếp xúc với tolvaptan khi dùng kết hợp Samsca với các chất ức chế CYP 3A trung bình. Do vậy, nên tránh dùng kết hợp Samsca với các chất ức chế CYP 3A trung bình.

Nước ép bưởi: Dùng kết hợp Samsca và nước ép bưởi làm tăng gấp 1,8 lần tiếp xúc với tolvaptan.

Chất ức chế P-gp: Cần giảm liều Samsca ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với các chất ức chế P-gp như cyclosporin dựa vào đáp ứng lâm sàng.

Rifampicin và các chất cảm ứng CYP 3A khác: Rifampicin là một chất cảm ứng CYP 3A và P-gp. Dùng kết hợp rifampicin và Samsca làm giảm bớt tiếp xúc tolvaptan 85%. Do đó, hiệu quả lâm sàng được mong đợi của Samsca khi có mặt rifampicin và các chất thúc đẩy khác (như rifabutin , rifapentin, barbiturates, phenytoin, carbamazepin và St. John’s Wort) có thể không đạt được ở mức liều Samsca thường dùng. Có thể phải tăng liều của Samsca.

Lovastatin, Digoxin, Furosemid, và Hydrochlorothiazid: Dùng kết hợp lovastatin, digoxin, furosemid, và hydrochlorothiazid với Samsca không có tác động thích đáng về phương diện lâm sàng đến việc sử dụng tolvaptan.

Tác động của Tolvaptan đến các thuốc khác

Digoxin: Digoxin là chất nền P-gp. Dùng kết hợp Samsca với digoxin làm tăng AUC của digoxin lên 20% và Cmax của digoxin lên 30%.

Warfarin, Amiodaron, Furosemid, và Hydrochlorothiazid: Dùng đồng thời tolvaptan với warfarin, furosemid, hydrochlorothiazid, hoặc amiodaron (hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, desethylamiodaron) không làm thay đổi dược động học của các chất này tới mức độ lâm sàng đáng kể.

Lovastatin: Samsca là một chất ức chế yếu CYP 3A. Dùng kết hợp lovastatin và Samsca làm tăng nồng độ lovastatin và chất chuyển hóa có hoạt tính lovastatin-β hydroxyacid tương ứng 1,4 và 1,3 lần. Không có sự thay đổi tương ứng về phương diện lâm sàng.

Tương tác dược lực học: Samsca tạo ra tỷ lệ lớn hơn giữa lượng thể tích nước tiểu 24 giờ/lượng bài xuất nước tiểu so với liều furosemid hoặc hydrochlorothiazid. Dùng kết hợp tolvaptan với furosemid hoặc hydrochlorothiazid tạo ra tỷ lệ giữa thể tích nước tiểu 24 giờ/lượng bài xuất nước tiểu là tương tự với tỷ lệ sau khi dùng một mình tolvaptan.

Mặc dù các nghiên cứu tương tác cụ thể chưa được thực hiện, trong các nghiên cứu lâm sàng tolvaptan được sử dụng đồng thời với các chất chẹn beta, các chất chẹn thụ thể angiotensin, các chất ức chế men chuyển angiotensin và các chất lợi tiểu giữ Kali. Các tác dụng không mong muốn tăng Kali huyết cao gấp khoảng 1-2% khi dùng đồng thời tolvaptan với các chất chẹn thụ thể angiotensin, các chất ức chế men chuyển angiotensin và các chất lợi tiểu giữ Kali so với khi dùng với giả dược. Nên giám sát mức Kali huyết trong khi điều trị thuốc kết hợp.

Giống như một chất đối kháng thụ thể V2, tolvaptan có thể gây cản trở hoạt động chủ vận của desmopressin (dDAVP). Ở nam giới bị bệnh Von Willebrand (vW) nhẹ, truyền tĩnh mạch dDAVP 2 giờ sau khi uống tolvaptan không làm tăng yếu tố kháng nguyên vW hoặc yếu tố hoạt động VIII. Không khuyến cáo dùng Tolvaptan với chất chủ vận V2.

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ không quá 30⁰C.