Chỉ định

Thuốc Pidocarđược chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Dự phòng biến cố do huyết khối động mạch Clopldogrel

Được chỉ định ở: Các bệnh nhân nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.

Các bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính

• Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm các bệnh nhân có đặt giá đỡ mạch vành (stent) trong quá trình can thiệp động mạch vành qua da, dùng kết hợp với acetylsalicyllc acid (ASA).
• Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên dùng kết hợp với ASA ở bệnh nhân được điều trị nội khoa và điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết.

Dự phòng các biến cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch trong rung nhĩ

Ở những bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu, không thích hợp cho việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (VKA) và những người ít có nguy cơ chảy máu. Clopidogrel được chỉ định kết hợp với ASA cho dự phòng biên cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch, bao gồm đột quỵ.

Dược lực học

Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế sự kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được các enzym CYP450 chuyển hóa để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel ức chế chọn lọc việc gắn của adenosin diphosphat (ADP) với thụ thể P2Yi2 của tiểu cầu, và qua đó ức chế hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/llla qua trung gian ADP, do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.

Do sự gắn kết không thể đảo ngược được, những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả quãng đời còn lại của chúng (khoảng 7 – 10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra với tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chẹn sự khuếch đại quá trình hoạt hóa tiểu cầu từ sự phóng thích ADP.

Do chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các enzym CYP450, mà một số trong đó có tính đã hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải bệnh nhân nào cũng đạt được sự ức chế tiểu cầu đầy đủ.

Hiệu quả dược lực học

Liều lặp lại 75 mg mỗi ngày làm ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu do ADP từ ngày đầu tiên; sự ức chế này ngày càng tăng và đạt trạng thái ổn định trong khoảng ngày 3 đến ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức ức chế trung bình với liều 75 mg mỗi ngày trong khoảng 40% và 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về giá trị cơ bản, thông thường trong vòng 5 ngày sau khi ngừng điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống liều duy nhất hoặc lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống. Tỷ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết của các chất chuyển hóa của clopidogrel trong nước tiểu.

Phân bố

Clopldogrel và chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) gắn kết thuận nghịch in vitro với protein huyết tương người (theo thứ tự 98% và 94%). Sự gắn kết không bão hòa in vitro xảy ra với dãy nồng độ rộng.

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. In vitro và In vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: Một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thủy giải thành dẫn chất acid carboxyllc không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hóa trong máu), và một đường qua trung gian nhiều cytochrom P450.

Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, đường chuyển hóa này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng gắn kết không thuận nghịch với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.

Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 2 lần sau khi dùng clopidogrel liều duy nhất 300 mg cũng như sau 4 ngày dùng liều duy trì 75 mg. Cmax đạt được trong khoảng 30 đến 60 phút sau khi dùng thuốc.

Thải trừ

Ở người, sau khi uống một liều clopidogrel được đánh dấu với 14C, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống liều nạp duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải xấp xỉ 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) trong tuần hoàn là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.

Dược di truyền

Clopidogrel được hoạt hóa bởi nhiều enzym CYP450 đa hình. CYP2C19 tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính lẫn chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và các tác dụng kháng tiểu cầu, được đo bằng thử nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy kiểu gen CYP2C19.

Allen CYP2C19*1 tương ứng với chức năng chuyển hóa trọn vẹn trong khi các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyển hóa. Các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 85% số allen giảm chức năng ở người da trắng chuyển hóa kém và 99% ở người châu Á chuyển hóa kém. Các allen khác liên quan với sự thiếu hoặc giảm chuyển hóa gồm có CYP2C19*4, *5, *6, *7 và *8, nhưng những allen này ít phổ biến trong dân số chung.

Một bệnh nhân với tình trạng chuyển hóa kém sẽ có 2 allen giảm chức năng như định nghĩa ở trên. Tần suất được công bố đối với các kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa kém là khoảng 2% đối với người da trắng, 4% đối với người da den và 14% đối với người Trung Quốc. Có sẵn các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.

Các đối tượng đặc biệt

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những đối tượng đặc biệt này.

Suy thận

Sau những liều clopldogrel lặp lại 75 mg/ngày trên các đối tượng suy thận nặng (thanh thải creatinin từ 5 đến 15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh. Tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng Clopidogrel 75mg /ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên các bệnh nhân đều tốt.

Suy gan

Sau những liều lặp lại clopidogrel 75 mg/ngày trong 10 ngày ở những bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương tự nhau giữa 2 nhóm.

Chủng tộc

Tỷ lệ hiện hành của các allen CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của các CYP2C19 khác nhau tùy vào chủng tộc. Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên hậu quả lâm sàng của các biến cố.

Cách dùng

Dùng đường uống, có thể kèm với thức ăn hay không.

Không được nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc mà phải nuốt nguyên viên.

Liều dùng

Người trưởng thành và người già

Clopidogrel được khuyên dùng với liều duy nhất 75 mg/ngày.

Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính

Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), nên khởi đầu điều trị bằng Clopidogrel với liều nạp 300 mg dùng một lần duy nhất và sau đó tiếp tục với liều 75 mg một lần/ngày (kết hợp với ASA 75 – 325 mg hàng ngày).

Do liều ASA càng cao thì nguy cơ chảy máu càng cao, do vậy, không dùng ASA với liều vượt quá 100 mg. Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định chính thức. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ việc dùng đến 12 tháng, và lợi ích tối đa được ghi nhận từ tháng thứ 3.

Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên

Nên bắt đầu điều trị bằng Clopidogrel với liều 75 mg dùng một lần duy nhất sau khi khởi đầu điều trị với một liều nạp 300 mg kết hợp với ASA và có hoặc không có thuốc tiêu sợi huyết. Ở bệnh nhân trên 75 tuổi, không dùng liều nạp lúc khởi đầu điều trị. Liệu pháp kết hợp nên được khởi đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu có triệu chứng và tiếp tục duy trì đến ít nhất 4 tuần. Lợi ích của sự kết hợp giữa Clopidogrel với ASA dùng sau 4 tuần chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân bị rung nhĩ

Nên bắt đầu điều trị bằng Clopidogrel với liều 75 mg dùng một lần duy nhất. ASA (75 – 100 mg mỗi ngày) nên được bắt đầu và tiếp tục dưới dạng liệu pháp kết hợp với Clopidogrel.

Bệnh nhi

Clopidogrel không nên được sử dụng ở trẻ em vì chưa rõ hiệu quả điều trị.

Suy thận

Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân có bệnh gan mức độ trung bình – người có thể có thể tạng chảy máu.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trường hợp cố ý dùng quá liều clopidogrel (14 viên 75 mg) không thấy tác dụng không mong muốn nào. Không có điều trị đặc hiệu và bệnh nhân hồi phục mà không để lại di chứng. Ở người khỏe mạnh khi dùng liều duy nhất 800 mg clopidogrel, thời gian chảy máu tăng lên 1,7 lần so với khi dùng liều duy nhất 75 mg/ngày.

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu, truyền tiểu cầu có thể giới hạn được tác dụng của clopidogrel.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên uống một liều Pidocar, nhưng bệnh nhân nhớ ra trong vòng 12 giờ sau giờ uống thuốc thường lệ, hãy uống ngay 1 viên và uống viên kế tiếp vào giờ thường lệ. Nếu quên uống thuốc hơn 12 giờ, chỉ cẩn uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ. Không tăng gấp đôi liều thuốc để bù vào liều quên uống.

Khi sử dụngthuốc Pidocar, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Ít gặp: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu ưa acid.

• Hiếm gặp: Giảm bạch cầu trung tính, bao gồm giảm bạch cầu trung tính nặng.

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Ban xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP), thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu nặng, bệnh ưa chảy máu mắc phải loại A, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu.

Rổl loạn tim

• Không rõ: Hội chứng Kounis (đau thắt ngực do dị ứng và dị ứng gây nhồi máu cơ tim) liên quan đến phản ứng quá mẫn do Clopidogrel.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Bệnh huyết thanh, phản ứng phản vệ, quá mẫn với thuốc do phản ứng chéo giữa các thienopyridin (như ticlopidin, prasugrel).

Rối loạn tâm thần

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Ảo giác, lú lẫn.

Rối loạn hệ thần kinh

• Ít gặp: Xuất huyết trong sọ (một vài trường hợp được báo cáo là gây tử vong), nhức đầu, dị cảm, chóng mặt.

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Rối loạn vị giác.

Rối loạn về mắt

• Ít gặp: Xuất huyết mắt.

• Rối loạn tai và tiền đình.

• Hiếm gặp: Hoa mắt.

Rối loạn mạch máu

• Thường gặp: Khối tụ máu.

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Xuất huyết nghiêm trọng, xuất huyết vết thương do phẫu thuật, viêm mạch, hạ huyết áp.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Thường gặp: Chảy máu cam .

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Chảy máu đường hô hấp (ho ra máu, xuất huyết phổi), co thắt phế quản, viêm phổi kẽ , viêm phổi tăng bạch cầu ưa acid.

Rối loạn tiêu hóa

• Thường gặp: Xuất huyết tiêu hóa, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu.

• Ít gặp: Loét dạ dày – tá tràng, viêm dạ dày, nôn, buồn nôn, táo bón , đầy hơi.

• Hiếm gặp: Xuất huyết sau màng bụng.

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Xuất huyết dạ dày – ruột và sau màng bụng gây tử vong, viêm tụy, viêm ruột kết, viêm miệng.

Rối loạn gan mật

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Suy gan cấp, viêm gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường.

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Vết thâm tím.

• Ít gặp: Nổi mẩn, ngứa, xuất huyết da (ban xuất huyết).

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Viêm da bỏng rộp (hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng), phù mạch, hội chứng quá mẫn do thuốc, hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS), da nổi mẩn đỏ hoặc bong tróc, mày đay, chàm bội nhiễm, lichen phẳng.

Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Xuất huyết cơ xương (tràn máu khớp), viêm khớp, đau khớp, đau cơ.

Rối loạn thận và tiết niệu

• Ít gặp: Huyết niệu.

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Viêm tiểu cầu thận, tăng creatinin máu.

Rối loạn tổng quát

• Rất hiếm gặp, chưa biết: Sốt.

Nghiên cứu khác

• Ít gặp: Kéo dài thời gian chảy máu, giảm số lượng bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Theo dõi định kỳ các thông số các dấu hiệu thiếu máu, hemoglobin, hematocrit trong quá trình điều trị bằng clopidogrel.

Thay huyết tương cấp cứu trong trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu.

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Pidocarchống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân quá mẫn với Clopidogrel hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Bệnh nhân suy gan nặng.

• Bệnh nhân bị chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa hoặc chảy máu trong não.

• Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Thận trọng khi sử dụng

Rối loạn chảy máu và huyết học

Do nguy cơ chảy máu và các phản ứng bất lợi về huyết học, việc xác định số lượng tế bào máu và/hoặc các test kiểm tra khác cần được xem xét tiến hành bất cứ khi nào có triệu chứng lâm sàng xuất huyết xảy ra trong suốt quá trình điều trị. Cũng như các thuốc kháng tiểu cầu khác, clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tăng nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác và ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp với aspirin, heparin, chất ức chế glycoprotein Ilb/IIIa hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm thuốc ức chế COX-2 hoặc thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI).

Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu xuất huyết bao gồm cả xuất huyết ẩn, đặc biệt là trong những tuần điều trị đầu tiên và/hoặc sau phẫu thuật hoặc can thiệp tim. Việc dùng đồng thời clopidogrel với thuốc chống đông đường uống không được khuyến khích vì nó làm tăng mức độ chảy máu.

Nếu một bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật mà không muốn có ảnh hưởng kháng tiểu cầu, Clopidogrel nên được ngưng 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết là đang dùng Clopidogrel trước khi hẹn lịch phẫu thuật và trước khi dùng bất cứ loại thuốc mới nào. Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu và nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có chấn thương có xu hướng chảy máu (đặc biệt là dạ dày ruột và nội nhãn).

Bệnh nhân nên biết rằng có thể mất nhiều thời gian hơn để cầm máu khi họ sử dụng Clopidogrel (đơn lẻ hoặc kết hợp với aspirin) và nên thông báo những chảy máu bất thường (vị trí và thời gian) với bác sĩ.

Ban xuất huyết huyết khối do giảm tiểu cầu (TTP)

Ban xuất huyết huyết khối do giảm tiểu cầu (TTP) đã được báo cáo rất hiếm gặp sau khi sử dụng Clopidogrel, đôi khi sau tiếp xúc ngắn. Đặc trưng là giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu mao mạch kết hợp hoặc với những phát hiện rối loạn thần kinh, rối loạn chức năng thận hay sốt. TTP có nguy cơ tử vong cao đòi hỏi phải điều trị kịp thời bao gồm tách huyết tương.

Chứng máu khó đông mắc phải

Chứng máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi dùng Clopidogrel. Trong trường hợp thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa kéo dài có hoặc không có chảy máu, chứng máu khó đông mắc phải nên được xem xét. Bệnh nhân có chẩn đoán xác định máu khó đông mắc phải phải được quản lý và điều trị bởi các chuyên gia, và nên ngừng dùng Clopidogrel.

Tai biến mạch máu não gần đây

Clopidogrel không được khuyến cáo trong 7 ngày đầu tiên sau tai biến mạch máu não cấp tính.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Ở những bệnh nhân có ít men chuyển CYP2C19, dùng Clopidogrel ở liều khuyến cáo tạo ít chất chuyển hóa hơn và có ít tác dụng hơn trên chức năng tiểu cầu. Tiến hành các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.

Do Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt động qua CYP2C19, sử dụng các thuốc ức chế hoạt động của enzym này dự kiến có thể làm giảm nồng độ chất hoạt hóa của Clopidogrel. Trên lâm sàng, sự liên quan về tương tác này là chưa rõ ràng. Không nên sử dụng đồng thời chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc vừa với Clopidogrel.

Phản ứng chéo giữa các thienopyridin

Bệnh nhân cần được đánh giá về tiền sử quá mẫn với các thienopyridin (như Clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) vì phản ứng chéo giữa các thienopyridin đã được báo cáo. Thienopyridin có thể gây ra phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng chéo về huyết học như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân đã có một phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng huyết học trước với một thienopyridin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện cùng hoặc một phản ứng khác với thienopyridin khác. Nên theo dõi các dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân dị ứng với thienopyridin.

Bệnh nhân suy thận

Kinh nghiệm điều trị với Clopidogrel còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận. Vì vậy, Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân có bệnh gan trung bình có thể có thể tạng chảy máu. Vì vậy, Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Tá dược

Thuốc có chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, người Lapp thiếu lactase hoặc kém hấp thu glucose – galactose không nên dùng thuốc này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Clopidogrel không ảnh hưởng đến khả năng lái xe vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Clopidogrel trong khi mang thai, không sử dụng Clopidogrel trong suốt thai kỳ. Nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới sự mang thai, sự phát triển phôi/thai, quá trình sinh nở hoặc sự phát triển sau sinh.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ Clopidogrel có được bài tiết trong sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có sự đào thải của Clopidogrel trong sữa mẹ. Không nên cho con bú trong khi điều trị với Clopidogrel.

Tương tác thuốc

Thuốc chống đông đường uống

Việc sử dụng đồng thời Clopidogrel và thuốc chống đông đường uống không được khuyến khích vì có thể làm tăng mức độ chảy máu. Mặc dù liều dùng Clopidogrel 75 mg/ngày không thay đổi dược động học của S-warfarin hay INR ở những bệnh nhân điều trị bằng warfarin dài hạn, việc dùng đồng thời Clopidogrel và warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu vì tác dụng độc lập trên quá trình đông máu.

Chất ức chế glycoprotein Ilb/IIIa

Sử dụng thận trọng Clopidogrel trên bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế glycoprotein Ilb/IIIa.

Acid acetylsalicylic (aspirin)

Aspirin không thay đổi sự ức chế trung gian của Clopidogrel trên ADP – chất gây kết tập tiểu cầu nhưng Clopidogrel có khả năng ảnh hưởng đến aspirin trên Collagen – chất gây kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, dùng đồng thời Clopidogrel với aspirin 500 mg hai lần mỗi ngày trong 1 ngày không làm tăng đáng kể việc kéo dài thời gian chảy máu gây ra bởi Clopidogrel.

Có thể có tương tác dược động học giữa Clopidogrel và aspirin, dẫn đến làm tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, sử dụng đồng thời Clopidogrel và aspirin nên thận trọng. Tuy nhiên, Clopidogrel và aspirin đã được sử dụng cùng nhau trong 1 năm.

Heparin

Trong một nghiên cứu lâm sàng tiến hành ở người khỏe mạnh, việc dùng kết hợp với Clopidogrel không cần thiết phải thay đổi liều của heparin hoặc thay đổi tác dụng đông máu của heparin. Sử dụng đồng thời heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế kết tập tiểu cầu của Clopidogrel. Có thể có tương tác dược động học giữa Clopidogrel và heparin, dẫn đến làm tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, sử dụng đồng thời heparin và Clopidogrel nên thận trọng.

Thuốc tiêu sợi huyết

Tính an toàn khi dùng đồng thời Clopidogrel với các thuốc tan huyết khối chọn lọc hoặc không chọn lọc fibrin và heparin đã được đánh giá ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng tương tự nhau khi các thuốc tan huyết khối và heparin được điều trị đồng thời với aspirin.

NSAIDs

Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành ở người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời Clopidogrel và naproxen làm gia tăng xuất huyết đường tiêu hóa ẩn. Tuy nhiên, do thiếu nghiên cứu tương tác với các NSAIDs khác, chưa rõ Clopidogrel có làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa với tất cả các NSAIDs hay không. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời NSAIDs bao gồm cả thuốc ức chế COX-2 với Clopidogrel.

Thuốc ức chế hấp thu chọn lọc serotonin – SSRIs

Vì SSRI ảnh hưởng đến hoạt hóa tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, sử dụng đồng thời SSRI với Clopidogrel nên thận trọng.

Phối hợp điều trị khác

Vì Clopidogrel chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa có hoạt tính qua CYP2C19. Sử dụng các thuốc ức chế hoạt động enzym này nguy cơ dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không rõ ràng. Để đề phòng, việc sử dụng đồng thời Clopidogrel và các thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc vừa nên hạn chế.

Các thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc vừa bao gồm: Omeprazol và esomeprazol, fluvoxamin , fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, Carbamazepin và efavirenz.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Dùng Omeprazol 80 mg 1 lần/ngày cùng lúc Clopidogrel hay cách nhau 12 giờ làm giảm mức tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel khoảng 45% (so với liều khởi đầu) và 40% (so với liều duy trì). Sự ức chế kết tập tiểu cầu giảm khoảng 39% (so với liều khởi đầu) và 21% (so với liều duy trì). Esomeprazol dự kiến sẽ tạo ra tương tác tương tự với Clopidogrel.

Dữ liệu về tác động trên lâm sàng của tương tác dược động học (PK)/dược lực học (PD) này trên biến cố tim mạch được báo cáo từ quan sát và nghiên cứu lâm sàng không nhất quán. Để thận trọng, không khuyến cáo sử dụng đồng thời Clopidogrel với Omeprazol hoặc esomeprazol.

Đã quan sát thấy pantoprazol hoặc lansoprazol ít làm giảm tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel hơn.

Dùng đồng thời pantoprazol 80 mg 1 lần/ngày với Clopidogrel làm giảm nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel 20% (so với liều khởi đầu) và 14% (so với liều duy trì). Điều này liên quan đến sự giảm ức chế kết tập tiểu cầu trung bình tương ứng là 15% và 11%. Kết quả này cho thấy có thể sử dụng đồng thời Clopidogrel với pantoprazol.

Không có bằng chứng cho thấy các thuốc khác làm giảm acid dạ dày như thuốc chẹn H2 hoặc thuốc kháng acid tương tác với hoạt tính kháng tiểu cầu của Clopidogrel.

Các thuốc khác

Đã có một số các nghiên cứu lâm sàng khác sử dụng Clopidogrel kết hợp với các thuốc khác nhằm quan sát sự tương tác về dược động học và dược lực học. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng về dược lực học khi dùng kết hợp Clopidogrel với atenolol và nifedipin, hoặc cả 2 thuốc atenolol và nifedipln. Hơn nữa, hoạt tính dược lực của Clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng kết hợp với phenobarbital hoặc estrogen.

Dược động học của digoxin hoặc theophyllin không bị thay đổi khi kết hợp với Clopidogrel. Thuốc kháng acid dạ dày không thay đổi mức độ hấp thu Clopidogrel.

Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE cho thấy rằng phenytoin và tolbutamid được chuyển hóa bởi CYP2C9 có thể được kết hợp an toàn với Clopidogrel.

Chất nền CYP2C8

Clopidogrel làm tăng mức tiếp xúc với repaglinid ở người tình nguyện khỏe mạnh. Nghiên cứu in vitro cho thấy sự gia tăng tiếp xúc với repaglinid là do ức chế CYP2C8 bởi các chất chuyển hóa glucuronid của Clopidogrel. Do nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời Clopidogrel với thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 (như repaglinid, paclitaxel).

Ngoài các thông tin tương tác thuốc đặc hiệu mô tả trên đây, các nghiên cứu về tương tác giữa Clopidogrel và một số thuốc thường dùng trên bệnh nhân bị bệnh lý huyết khối do xơ vữa động mạch chưa được thực hiện. Tuy nhiên, những bệnh nhân được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng có dùng Clopidogrel cũng đã dùng đồng thời với các thuốc khác bao gồm cả thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, chất chẹn kênh calci, thuốc giảm Cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc điều trị đái tháo dường (kể cả insulin), thuốc chống động kinh và thuốc đối kháng GPIIb/llla mà không thấy có các tác dụng bất lợi nào có ý nghĩa lâm sàng.

Bảo quản nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.