Chỉ định

Thuốc Lixiana được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở người lớn bị rung nhĩ không do van tim (NVAF) với một hoặc nhiều hơn các yếu tố nguy cơ, như suy tim sung huyết, tăng huyết áp, ≥ 75 tuổi, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (TIA).
• Điều trị và dự phòng tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở người lớn (xem thêm Thận trọng khi sử dụng về huyết động trên bệnh nhân thuyên tắc phổi không ổn định).

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế yếu tố Xa trực tiếp.

Mã ATC: B01AF03.

Cơ chế tác dụng

Edoxaban ức chế chọn lọc cao, trực tiếp và có hồi phục yếu tố Xa, serin protease ở vị trí cuối trong con đường chung của quá trình đông máu. Edoxaban ức chế yếu tố Xa tự do và hoạt tính prothrombinase. Ức chế yếu tố Xa trong chuỗi các phản ứng đông máu làm giảm hình thành thrombin, kéo dài thời gian tạo cục máu đông và giảm nguy cơ hình thành huyết khối.

Tác dụng dược lực học

Edoxaban khởi phát tác dụng nhanh trong vòng 1 – 2 giờ tương ứng với nồng độ đỉnh của edoxaban C_max. Tác dụng dược lực học được đo bằng thử nghiệm kháng yếu tố Xa là có thể sự đoán được và tương quan với liều và nồng độ edoxaban. Do ức chế yếu tố Xa, edoxaban cũng kéo dài thời gian tạo cục máu đông trong các xét nghiệm như thời gian prothrombin (PT) và thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin (aPTT). Các thay đổi được ghi nhận trong các xét nghiệm đông máu này dự kiến ở liều điều trị, tuy nhiên, các thay đổi này nhỏ, có mức độ dao động cao và không có lợi ích trong việc theo dõi tác dụng chống đông máu của edoxaban.

Ảnh hưởng đến các chất chỉ điểm đông máu khi chuyển từ rivaroxaban, dabigatran hoặc apixaban sang edoxaban

Trong các nghiên cứu dược lý lâm sàng, người tình nguyện khỏe mạnh dùng rivaroxaban 20 mg 1 lần/ngày, dabigatran 150 mg 2 lần/ngày hoặc apixaban 5 mg 2 lần/ngày, tiếp theo dùng liều đơn edoxaban 60 mg vào Ngày 4. Ảnh hưởng trên thời gian prothrombin (PT) và các chất chỉ điểm sinh học đồng máu khác (như kháng yếu tố Xa, aPTT) đã được xác định. Sau khi chuyển sang dùng edoxaban vào Ngày 4, thời gian prothrombin tương ứng với Ngày 3 dùng rivaroxaban và apixaban. Trong trường hợp dùng dabigatran, hoạt tính aPTT cao hơn đã được ghi nhận sau khi dùng edoxaban với điều trị bằng dabigatran trước đó so với sau điều trị bằng edoxaban đơn độc. Điều này được xem như do tác dụng điều trị của dabigatran, tuy nhiên không làm kéo dài thời gian chảy máu.

Dựa trên các dữ liệu này, khi chuyển từ các thuốc chống đông máu này sang edoxaban, edoxaban có thể bắt đầu được dùng tại thời điểm kế tiếp của thuốc chống đông dùng trước đó theo lịch trình (xem mục Liều dùng, Cách dùng).

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống

Nghiên cứu lâm sàng edoxaban trong rung nhĩ đã được thiết kế để chứng minh hiệu quả và độ an toàn của 2 mức liều edoxaban so với warfarin trong dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim và có nguy cơ đột quỵ ở mức trung bình đến cao và biến cố thuyên tắc toàn thân (SEE).

Trong nghiên cứu then chốt ENGAGE AF-TIMI 48 (nghiên cứu theo nhóm sự kiện, pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi trên 21.105 bệnh nhân suy tim sung huyết, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75, đái tháo đường, đột quỵ với điểm CHADS2 trung bình là 2,8, được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị dùng edoxaban 30 mg 1 lần/ngày, nhóm điều trị dùng edoxaban 60 mg 1 lần/ngày và nhóm dùng warfarin. Bệnh nhân trong cả 2 nhóm điều trị bằng edoxaban đều được giảm nửa liều nếu có các yếu tố lâm sàng dưới đây: Suy thận ở mức độ trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút), nhẹ cân (≤ 60 kg) hoặc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế đặc hiệu P-gp (verapamil, quinidin, dronedaron).

Tiêu chí đánh giá chính là sự kết hợp đột quỵ và thuyên tắc toàn thân. Tiêu chí đánh giá phụ bao gồm: Kết hợp đột quỵ, thuyên tắc toàn thân và tử vong do tim mạch (CV); các biến cố bất lợi chính trên tim mạch (MACE), kết hợp với nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, thuyên tắc toàn thân không gây tử vong và tử vong do bệnh tim mạch hoặc do chảy máu; kết hợp đột quỵ, thuyền tắc toàn thân và tử vong do mọi nguyên nhân.

Nghiên cứu có thời gian điều trị bằng thuốc edoxaban trung bình với cả 2 nhóm 60 mg và 30 mg là 2,5 năm. Thời gian theo dõi trung bình cả 2 nhóm edoxaban 60 mg và 30 mg là 2,8 năm. Thời gian điều trị trung bình năm trên 1 bệnh nhân là 15.471 và 15.840 tương ứng với nhóm 60 mg và 30 mg; thời gian theo dõi trung bình năm trên 1 bệnh nhân là 19.191 và 19.216 tương ứng với nhóm 60 mg và nhóm 30 mg.

Trong nhóm dùng warfarin, TTR trung bình (thời gian trong khoảng điều trị, INR 2,0 đến 3,0) là 68,4%.

Phân tích chính về hiệu quả nhằm mục đích cho thấy sự tương đương của edoxa-ban so với warfarin trên lần đột quỵ đầu tiên hoặc thuyên tắc toàn thân xuất hiện trong quá trình đột quỵ hoặc trong vòng 3 ngày sau liều cuối cùng trong quần thể thay đổi xu hướng điều trị (mITT). Edoxaban 60 mg không thua kém so với warfarin về tiêu chí đánh giá hiệu quả chính liên quan đến đột quỵ hoặc thuyên tắc toàn thân (giới hạn trên của khoảng tin cậy 97,5% của HR nằm dưới biên độ không thấp hơn được chỉ định trước là 1,38).

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Mức độ an toàn trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48

Tiêu giá chính để đánh giá độ an toàn là biến cố chảy máu ồ ạt.

Trong nhóm điều trị bằng edoxaban 60 mg, nguy cơ chảy máu ồ ạt và các loại chảy máu khác giảm có ý nghĩa so với nhóm dùng warfarin (tương ứng 2,75 % và 3,43% mỗi năm) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (tương ứng 0,39% và 0,85% mỗi năm) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,47 (0,34; 0,63); p<0,0001].

Trong nhóm điều trị bằng edoxaban 60 mg, biến cố chảy máu dẫn đến tử vong giảm có ý nghĩa so với nhóm điều trị bằng warfarin (0,21% và 0,38%) [HR (khoảng tin cậy 95 %): 0,55 (0,36 ; 0,84); p = 0,0059 về mức độ vượt trội], chủ yếu do giảm tỷ lệ tử vong do chảy máu ICH [HR (khoảng tin cậy 95 %): 0,58 (0,35 ; 0,95); p = 0,0312].

Trong các phân tích dưới nhóm, đối với các bệnh nhân trong nhóm dùng edoxa-ban liều 60 mg phải giảm liều xuống 30 mg trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 do trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, suy thận mức độ trung bình hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp, 104 (3,05% mỗi năm) trong nhóm bệnh nhân dùng liều giảm 30 mg và 166 (4,85%/năm) trong nhóm bệnh nhân dùng liều giảm warfarin có biến cố xuất huyết ồ ạt [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, đã có sự cải thiện đáng kể về các kết quả lâm sàng rõ rệt (lần đột quy đầu tiên, biến cố thuyên tắc toàn thân, chảy máu ồ ạt, hoặc tử vong do mọi nguyên nhân; quần thể miTT, giai đoạn nghiên cứu tổng thể) nghiêng về nhóm dùng edoxaban, HR (khoảng tin cậy 95%): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024 khi so sánh nhóm điều trị bằng edoxaban 60 mg so với warfarin.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và phòng ngừa tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch)

Chương trình nghiên cứu lâm sàng edoxaban trong điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu được thiết kế để chứng minh hiệu quả và độ an toàn của edoxaban trong điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, dự phòng tái phát thuyền tắc tĩnh mạch sâu và thuyền tắc phổi.

Trong nghiên cứu then chốt Hokusai-VTE, 8292 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị ban đầu bằng heparin (enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn), sau đó dùng edoxaban 60 mg 1 lần/ngày hoặc thuốc đối chiếu. Trong nhóm dùng thuốc đối chiếu, bệnh nhẫn điều trị bằng heparin ban đầu đồng thời với warfarin, được điều chỉnh đến INR mục tiêu từ 2,0 đến 3,0, sau đó dùng war-farin đơn độc. Thời gian điều trị từ 3 tháng đến 12 tháng, được theo dõi bởi các nghiên cứu viên dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Phần lớn bệnh nhân được điều trị là người da trắng (69,6%) và người châu Á (21,0%), 3,8% là người da đen, 14,3% thuộc nhóm các chủng tộc khác.

Thời gian điều trị ít nhất là 3 tháng đối với 3718 (91,6%) bệnh nhân dùng edoxa-ban so với 3727 (91,4%) bệnh nhẫn dùng warfarin; ít nhất 6 tháng đối với 3495 (86,1 %) bệnh nhân dùng edoxaban so với 3491 (85,6%) bệnh nhân dùng warfarin; và 12 tháng đối với 1643 (40,5%) bệnh nhân dùng edoxaban so với 1659 (40,4%) bệnh nhân dùng warfarin.

Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là sự tái phát triệu chứng thuyền tắc tĩnh mạch sâu, được định nghĩa là sự kết hợp tái phát triệu chứng thuyên tắc tĩnh mạch sâu triệu chứng thuyên tắc phổi không gây tử vong và thuyên tắc phổi gây tử vong trên bệnh nhân trong 12 tháng nghiên cứu. Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ bao gồm cả kết quả lâm sàng của thuyên tắc tĩnh mạch sâu tái phát và tử vong do mọi nguyên nhân.

Edoxaban 30 mg 1 lần/ngày được sử dụng cho bệnh nhân có một hoặc nhiều hơn các yếu tố lâm sàng dưới đây: Suy thận ở mức độ trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút; trọng lượng cơ thể < 60 kg; sử dụng đồng thời các thuốc ức chế P-gp đặc hiệu.

Trong nghiên cứu Hokusai-VTE, edoxaban được chứng minh không thua kém warfarin về kết quả đánh giá hiệu quả chính, tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu, xuất hiện trên 130 trong tổng số 4118 bệnh nhân (3.2%) trong nhóm dùng edoxaban so với 146 trên 4122 bệnh nhân (3,5 %) trong nhóm dùng warfa-rin [HR (khoảng tin cậy 95 %): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 về mức độ không thua kém]. Trong nhóm dùng warfarin, TTR trung bình (thời gian trong khoảng điều trị, INR 2,0 đến 3,0) là 65,6%. Đối với các bệnh nhân bị thuyên tắc phổi (có hoặc không kèm theo thuyên tắc tĩnh mạch sâu) 47 bệnh nhân (2,8%) trong nhóm dùng edoxaban và 65 (3,9%) trong nhóm dùng warfarin có tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu [HR (khoảng tin cậy 95 %): 0,73 (0,50; 1,06)].

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Dược động học

Hấp thu

Edoxaban được hấp thu đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 – 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khoảng 62%. Thức ăn làm tăng nồng độ đỉnh ở các mức độ khác nhau nhưng ít ảnh hưởng đến nồng độ toàn phần của thuốc trong tuần hoàn. Edoxaban được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 và nghiên cứu Hokusai-VTE. Edoxaban tan kém ở pH từ 6 trở lên. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton không ảnh hưởng đến nồng độ edoxaban trong tuần hoàn.

Phân bố

Thuốc phân bố 2 pha. Thể tích phân bố trung bình là 107 (19,9) L (SD).

Trên in vitro thuốc gắn với protein huyết tương khoảng 55 %. Không có biểu hiện lâm sàng liên quan đến tích lũy edoxaban (tỷ lệ tích lũy 1,14) với liều 1 lần/ngày.

Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 ngày.

Chuyển hóa sinh học

Edoxaban không biển đổi là dạng chủ yếu trong huyết tương. Edoxaban được chuyển hóa theo con đường thủy phân (qua trung gian carboxylesterase 1), liên hợp hoặc oxy hóa bởi CYP3A4/5 (<10%). Edoxaban có 3 chất chuyển hóa có hoạt tính, chất chuyển hóa chiếm ưu thế (M-4), được hình thành qua quá trình thủy phân, có hoạt tính và đạt dưới 10% nồng độ của thuốc mẹ trên người tình nguyện khỏe mạnh. Các chất chuyển hóa khác chiếm dưới 5%. Edoxaban là cơ chất của hệ vận chuyển P-glycoprotein (P-gp), nhưng không phải là cơ chất của hệ vận chuyển hấp thu như hệ vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1, hệ vận chuyển anion hữu cơ OAT1 hoặc OAT3 hoặc hệ vận chuyển cation hữu cơ OCT2. Chất chuyển hóa có hoạt tính của edoxaban là cơ chất của OATP1B1.

Thải trừ

Trên người tình nguyện viên khỏe mạnh, thanh thải toàn phần được ước tính là 22 (±3) L/giờ; 50% thanh thải thận (11 L/giờ). Thanh thải thận được ước tính khoảng 35% liều dùng. Thanh thải còn lại bao gồm chuyển hóa và thải trừ qua mật/ruột non. Thời gian bán thải của thuốc dùng đường uống là 10-14 giờ.

Tuyến tính/Không tuyến tính

Edoxaban cho thấy dược động học tỷ lệ xấp xỉ liều trong khoảng liều từ 15 mg đến 60 mg trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Quần thể đặc biệt

Người cao tuổi

Sau khi tính đến chức năng thận và trọng lượng cơ thể, tuổi ảnh hưởng không có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của edoxaban trong phân tích dược động học quần thể nghiên cứu lâm sàng then chốt pha 3 trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim (ENGAGE AF-TIMI 48).

Giới tính

Sau khi tính đến trọng lượng cơ thể, giới tính không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của edoxaban khi phân tích dược động học quần thể nghiên cứu lâm sàng pha 3 trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim (ENGAGE AF-TIMI 48).

Chủng tộc

Trong phân tích dược động học quần thể của nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, nồng độ đỉnh và nồng độ toàn phần của thuốc trong huyết tương trên bệnh nhân châu Á và bệnh nhân không phải châu Á tương tự nhau.

Suy thận

Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương trên bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL > 50 – 80 mL/phút), trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút) và nặng (CrCL < 30 mL/phút) nhưng không phải lọc máu tăng tương ứng 32%, 74% và 72% so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Trên các bệnh nhân suy thận, quá trình chuyển hóa thuốc thay đổi và lượng chất chuyển hóa có hoạt tính tạo thành lớn hơn.

Có mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ edoxaban trong huyết tương và tác dụng kháng yếu tố Xa không liên quan đến chức năng thận.

Các bệnh nhấn ESRD phải thẩm tách phúc mạc có nồng độ tổng của thuốc trong tuần hoàn cao hơn 93% so với người khỏe mạnh.

Mô hình dược động học quần thể cho thấy nồng độ thuốc trong tuần hoàn trên bệnh nhân suy thận nặng (CrCL 15 – 29 mL/phút) gấp đôi trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Hoạt tính kháng yếu tố Xa theo mức độ thanh thải CrCL

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Lọc máu

Lọc máu trong 4 giờ làm giảm 9% tổng nồng độ edoxaban trong tuần hoàn.

Suy giảm chức năng gan

Dược lực học và dược động học của thuốc trên bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình tương đường với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Edoxaban chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng (xem mục Liều dùng, Cách dùng).

Trọng lượng cơ thể

Trong phân tích dược động học quần thể của nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 trên bệnh nhân trung nhĩ không do van tim, C_maxvà AUC trên bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình thấp (55 kg) tăng tương ứng 40% và 13% so với bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình cao (84 kg). Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3 (cả trên chỉ định cho bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim và thuyên tắc tĩnh mạch), bệnh nhân có cân nặng ≤ 60 kg giảm 50% liều edoxaban thu được hiệu quả tương tự và bị xuất huyết ít hơn so với warfarin.

Mối tương quan dược động học/dược lực học

PT, INR, aPTT và kháng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính với nồng độ edoxaban.

Cách dùng

Thuốc dạng viên dùng đường uống. Uống trọn viên thuốc với một ly nước.

Lixiana có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Liều dùng

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống

Liều khuyến cáo là 60 mg edoxaban, 1 lần/ngày.

Nên tiếp tục điều trị bằng edoxaban kéo dài cho bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi tái phát

Liều khuyến cáo là 60 mg edoxaban 1 lần/ngày, sau khi dùng thuốc chống đông máu đường tiêm ít nhất 5 ngày. Không nên dùng đồng thời edoxaban và thuốc chống đông máu đường tiêm.

Thời gian điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, VTE) và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát tùy thuộc vào từng bệnh nhân sau khi đã được đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ chảy máu. Thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) nên dựa trên các yếu tố nguy cơ tạm thời (như mới phẫu thuật, chấn thương, bất động) và khoảng thời gian điều trị dài hơn nên dựa trên các yếu tố nguy cơ kéo dài hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu hay thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vô căn.

Trong trường hợp bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim và huyết khối tĩnh mạch sâu, liều edoxaban được khuyến cáo là 30 mg, 1 lần/ngày trên bệnh nhân có một hoặc nhiều hơn các yếu tố nguy cơ trên lâm sàng dưới đây:

• Suy thận nặng hoặc trung bình (thanh thải creatinin (CrCL) 15 – 50 mL/phút).
• Nhẹ cân ≤ 60 kg.
• Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp): Ciclosporin, dronedaron, erythromycin hoặc ketoconazol.

Chuyển sang dùng và ngừng dùng Lixiana

Tiếp tục điều trị bằng các thuốc chống đông là quan trọng trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Có thể có các tình huống chuyển đổi điều trị các thuốc chống đông (Bảng 2).

Quần thể bệnh nhân đặc biệt

Đánh giá chức năng thận:

Nên đánh giá chức năng thận trên tất cả các bệnh nhân bằng cách tính mức độ thanh thải (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị bằng Lixiana để loại trừ các bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (trường hợp CrCL < 15 ml/phút), để sử dụng đúng liều Lixiana cho bệnh nhân có CrCL 15 – 50 mL/phút (30 mg 1 lần/ngày), ở bệnh nhân có CrCL >50 mL/phút (60 mg 1 lần/ngày) và khi quyết định sử dụng Lixiana cho bệnh nhân có mức độ thanh thải creatinin tăng lên.

Chức năng thận cũng nên được đánh giá khi có nghi ngờ chức năng thận thay đổi trong quá trình điều trị (như hạ kali máu, mất nước và khi sử dụng đồng thời với một số thuốc khác).

Phương pháp được sử dụng để đánh giá chức năng thận (CrCL tính theo mL/ phút) trong quá trình phát triển lâm sàng của Lixiana là phương pháp Cockcroft-Gault.

Phương pháp này được khuyến cáo để đánh giá mức thanh thải creatinin của bệnh nhân CrCL trước và trong quá trình điều trị bằng Lixiana.

Suy thận

Trên bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL > 50 – 80 mL/phút), liều được khuyến cáo là 60 mg Lixiana 1 lần/ngày.

Trên bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và nặng (CrCL 15 – 50 mL/phút), liều được khuyến cáo là 30 mg Lixiana 1 lần/ngày.

Trên bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCL < 15 mL/phút) hoặc đang phải lọc máu, khuyến cáo không sử dụng Lixiana.

Suy giảm chức năng gan

Chống chỉ định dùng Lixiana cho bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến bệnh lý đông máu và nguy cơ liên quan đến chảy máu trên lâm sàng.

Không khuyến cáo dùng Lixiana cho bệnh nhân suy gan nặng.

Trên bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, liều được khuyến cáo là 60 mg Lixiana 1 lần/ngày (xem mục 14.2). Nên thận trọng khi sử dụng Lixiana cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Bệnh nhân có men gan tăng cao (ALT/AST > 2 lần giới hạn trên của mức bình thường) hoặc bilirubin toàn phần ≥ 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường bị loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng Lixiana cho quần thể bệnh nhân này. Nên kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu dùng Lixiana.

Trọng lượng cơ thể

Đối với các bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, liều được khuyến cáo là 30 mg Lixiana 1 lần/ngày.

Người cao tuổi

Không cần thiết phải giảm liều.

Giới tính

Không cần thiết phải giảm liều.

Sử dụng đồng thời Lixiana với các thuốc ức chế P-glycoprotein

Trên các bệnh nhân sử dụng đồng thời Lixiana và các thuốc ức chế P-gp sau đây:

• Ciclosporin, dronedaron, erythromycin hoặc ketoconazol, liều được khuyến cáo là 30 mg Lixiana 1 lần/ngày (xem mục 11). Không cần thiết phải giảm liều khi dùng đồng thời với amiodaron, quinidin hoặc verapamil.
• Sử dụng Lixiana với các thuốc ức chế P-gp khác bao gồm cả các thuốc ức chế HIV protease hiện chưa được nghiên cứu.

Quần thể bệnh nhi

Mức độ an toàn và hiệu quả của Lixiana trên trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Các dữ liệu hiện chưa có.

Bệnh nhân trải qua các thủ thuật tim mạch

Có thể bắt đầu hoặc tiếp tục dùng Lixiana cho các bệnh nhân cần làm thủ thuật tim mạch. Đối với trường hợp siêu âm tim qua thực quản (TEE) cho những bệnh nhân trước đây chưa được điều trị bằng các thuốc chống đông máu, điều trị bằng Lixiana nên được bắt đầu ít nhất 2 giờ trước khi làm thủ thuật tim mạch để đảm bảo tác dụng chống đông có hiệu quả. Thủ thuật tim mạch nên được thực hiện không muộn hơn 12 giờ sau khi dùng liều trong ngày của Lixiana theo liệu trình.

Đối với tất cả các bệnh nhân phải làm thủ thuật tim mạch: Cần xác nhận bệnh nhân đã dùng Lixiana theo như kê đơn trước khi tiến hành làm thủ thuật tim mạch. Quyết định về việc bắt đầu điều trị và thời gian điều trị nên được thực hiện theo các hướng dẫn điều trị bằng thuốc chống đông trên bệnh nhân phải làm thủ thuật tim mạch.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều edoxaban có thể dẫn đến xuất huyết. Kinh nghiệm về các trường hợp quá liều còn rất hạn chế. Kháng thể đặc hiệu kháng lại tác dụng dược lực học của edoxaban hiện chưa có.

Cân nhắc sử dụng than hoạt trong trường hợp quá liều edoxaban để làm giảm hấp thu. Khuyến cáo này dựa trên điều trị cơ bản trong trường hợp dùng quá liều thuốc và dữ liệu hiện có với các hợp chất tương tự, vì việc sử dụng than hoạt để làm giảm hấp thu edoxaban chưa được nghiên cứu cụ thể trong chương trình nghiên cứu lâm sàng edoxaban.

Kiểm soát chảy máu

Nếu biến chứng chảy máu xuất hiện ở bệnh nhân đang dùng edoxaban, việc dùng liều kế tiếp edoxaban nên được lùi lại hoặc ngừng điều trị nếu cần thiết.

Edoxaban có thời gian bán thải khoảng 10 đến 14 giờ. Việc kiểm soát chảy máu theo từng bệnh nhân tùy thuộc mức độ nghiêm trọng và vị trí chảy máu. Điều trị triệu chứng phù hợp có thể được sử dụng khi cần thiết như nén cơ học (ví dụ trường hợp chảy máu cam), cầm máu trong quá trình phẫu thuật theo quy trình kiểm soát chảy máu, bổ sung dịch và hỗ trợ huyết động, các chế phẩm máu (túi hồng cầu hoặc huyết tương tươi đông lạnh, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh lý đông máu) hoặc tiểu cầu.

Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng không kiểm soát được bằng các biện pháp như truyền máu hoặc cầm máu, việc sử dụng phức hợp prothrombin 4 yếu tố (PCC) ở nồng độ 50 IU/kg đã được chứng minh làm đảo ngược tác dụng của Lixiana 30 phút sau khi truyền xong.

Yếu tố tái tổ hợp Vlla (r-FVlla) cũng có thể được xem xét. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng chế phẩm này còn hạn chế trên các bệnh nhân đang dùng edoxaban.

Tùy thuộc vào khả năng của từng địa phương, tư vấn chuyên gia về huyết học nên được cân nhắc trong trường hợp chảy máu nghiêm trọng.

Protamin sulfat và vitamin K không ảnh hưởng đến tác dụng chống đông của edoxaban.

Không có kinh nghiệm về việc sử dụng các tác nhân tiêu sợi huyết (acid tranexamic, acid aminocaproic) trên các bệnh nhân đang dùng edoxaban. Không có cơ sở khoa học về lợi ích cũng như kinh nghiệm sử dụng thuốc chống đông máu toàn thân (desmopressin, aprotinin) cho các bệnh nhân đang dùng edoxa-ban. Do edoxaban gắn với protein huyết tương với tỷ lệ cao nên không thể loại trừ bằng cách lọc máu.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Khi sử dụng thuốc Lixiana bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt các dữ liệu về độ an toàn

Độ an toàn của edoxaban đã được đánh giá trong 2 nghiên cứu lâm sàng pha 3 gồm 21.105 bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không do nguyên nhân van tim (nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 và 8292 bệnh nhân bị thuyền tắc huyết khối tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi) và từ kinh nghiệm sau khi ủy quyền.

Các phản ứng bất lợi được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến điều trị bằng edoxaban là chảy máu cam (7,7 %), đái ra máu (6,9%) và thiếu máu (5,3%).

Chảy máu có thể xuất hiện tại bất cứ vị trí nào và có thể nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong.

Liệt kê các phản ứng bất lợi

Danh sách các phản ứng bất lợi từ 2 nghiên cứu lâm sàng then chốt pha 3 trên bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không do nguyên nhân van tim kết hợp cho cả hai chỉ định và phản ứng có hại của thuốc được xác định sau khi dùng thuốc. Các phản ứng bất lợi được phân nhóm theo hệ cơ quan và tần suất xuất hiện, sử dụng quy ước dưới đây:

• Phổ biến (≥ 1/10);
• Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10);
• Ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100);
• Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1000);
• Rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

• Thường gặp: Thiếu máu.
• Ít gặp: Giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch:

• Ít gặp: Quá mẫn.
• Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ, phù dị ứng.

Rối loạn hệ thần kinh:

• Thường gặp: Chóng mặt, đau đầu.
• Ít gặp: Xuất huyết nội sọ (ICH).
• Hiếm gặp: Xuất huyết dưới màng nhện.

Rối loạn thị giác:

• Ít gặp: Xuất huyết kết mạc/củng mạc, xuất huyết nội nhãn.

Rối loạn tim:

• Hiếm gặp: Xuất huyết màng ngoài tim.

Rối loạn mạch:

• Ít gặp: Các trường hợp xuất huyết khác.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất:

• Thường gặp: Chảy máu cam.
• Ít gặp: Ho ra máu.

Rối loạn tiêu hóa:

• Thường gặp: Đau bụng, xuất huyết đường tiêu hóa trên/dưới, xuất huyết miệng/hầu, họng, buồn nôn.
• Hiếm gặp: Xuất huyết sau phúc mạc.

Rối loạn gan mật:

• Thường gặp: Tăng Bilirubin máu, tăng Gammaglutamyltransferase.
• Ít gặp: Tăng phosphatate kiềm trong máu, tăng transaminases.

Rối loạn da và mô dưới da:

• Thường gặp: Xuất huyết trên da ở các mô mềm, phát ban, ngứa.
• Ít gặp: Mề đay.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

• Hiếm gặp: Xuất huyết trong cơ (không có hội chứng khoang), xuất huyết trong khớp.

Rối loạn thận và đường niệu:

• Thường gặp: Tiểu tiện ra máu/xuất huyết niệu đạo.

Rối loạn hệ sinh sản và lồng ngực:

• Thường gặp: Xuất huyết âm đạo¹.

Rối loạn chung và tại vị trí đưa thuốc:

• Thường gặp: Xuất huyết tại vị trí chọc dò.

Các xét nghiệm:

• Thường gặp: Xét nghiệm chức năng gan bất thường.

Chấn thương, ngộ độc và biến chứng phẫu thuật:

• Ít gặp: Xuất huyết tại vị trí phẫu thuật.
• Hiếm gặp: Xuất huyết dưới màng cứng, xuất huyết do các thủ thuật.

¹Tỷ lệ được ghi nhận dựa trên quần thể nữ giới trong các thử nghiệm lâm sàng.

Chảy máu âm đạo được ghi nhận thường gặp ở phụ nữ dưới 50 tuổi, trong khi ít gặp ở phụ nữ trên 50 tuổi.

Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn

Thiếu máu do xuất huyết

Do cơ chế tác dụng dược lý, việc sử dụng Lixiana có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu không giải thích được hoặc chảy máu từ bất cứ mô hoặc cơ quan nào dẫn đến tình trạng thiếu máu sau xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả dẫn đến tử vong) thay đổi tùy thuộc vào vị trí và mức độ chảy máu và/hoặc thiếu máu.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết đường sinh dục) và thiếu máu đã được ghi nhận thường xảy ra hơn khi điều trị dài ngày bằng edoxaban so với điều trị bằng thuốc kháng vitamin K. Do đó, ngoài việc theo dõi đầy đủ trên lâm sàng, các xét nghiệm haemoglobin/haematocrit nên được thực hiện để xác định chảy máu không rõ nguyên nhân. Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên ở một số nhóm bệnh nhân như các bệnh nhân có tăng huyết áp động mạch nặng không kiểm soát được và/hoặc đang điều trị đồng thời bằng các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Kinh nguyệt có thể nhiều hơn và/hoặc kéo dài.

Các biến chứng xuất huyết có thể xảy ra như mệt mỏi, xanh xao, chóng mặt, đau đầu hoặc sưng không rõ nguyên nhân, khó thở và sốc không rõ nguyên nhân.

Các biến chứng thứ phát của mất máu nặng đã được biết đến như hội chứng ngăn và suy thận do giảm tưới máu đã được ghi nhận với Lixiana. Do đó, khả năng xuất huyết nên được xem xét đến khi đánh giá bệnh nhân đang dùng bất cứ thuốc chống đông máu nào.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Lixiana chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào có trong thuốc.
• Đang bị chảy máu đáng kể trên lâm sàng.
• Bệnh gan liên quan đến bệnh lý đông máu và nguy cơ chảy máu liên quan trên lâm sàng.
• Tổn thương hoặc có nguy cơ chảy máu ồ ạt. Điều này có thể bao gồm cả trường hợp đang bị loét đường tiêu hóa hoặc gần đây có bị loét đường tiêu hóa, sự có mặt của các khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, chấn thương não và cột sống gần đây, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa, gần đây bị xuất huyết nội sọ, nghi ngờ hoặc có chẩn đoán xác định giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động mạch, phình mạch hoặc bất thường mạch máu nội tủy hoặc nội sọ.
• Tăng huyết áp nghiêm trọng không kiểm soát được.
• Điều trị đồng thời với bất cứ thuốc chống đông máu nào khác như heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, daltepa-rin,…), các dẫn chất của heparin (fondaparinux,…), các thuốc chống động đường uống (warfarin, dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban,…) ngoại trừ các trường hợp đặc biệt phải chuyển sang điều trị bằng các thuốc chống đông đường uống hoặc dùng heparin không phân đoạn ở mức liều cần thiết để duy trì đặt catheter tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm.

Thận trọng khi sử dụng

Lixiana 15 mg không được chỉ định dưới dạng đơn trị liệu do có thể làm giảm hiệu quả. Thuốc chỉ được chỉ định trong trong quá trình chuyển từ Lixiana 30 mg (bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố lâm sàng gây tăng nồng độ thuốc trong tuần hoàn) sang thuốc kháng vitamin K, cùng với liều thuốc kháng vitamin K thích hợp.

Nguy cơ chảy máu xong

Edoxaban làm tăng nguy cơ chảy máu và có thể gây chảy máu nghiêm trọng, nặng có thể dẫn đến tử vong. Lixiana, tương tự các thuốc chống đông máu khác, được khuyến cáo sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu tăng. Nên ngừng dùng Lixiana nếu có chảy máu nghiêm trọng.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, đường tiêu hóa, đường sinh dục) và thiếu máu đã được ghi nhận thường gặp hơn khi điều trị dài ngày bằng edoxaban so với điều trị bằng thuốc kháng vitamin K. Do đó, bên cạnh việc theo dõi cẩn thận trên lâm sàng, các xét nghiệm haemoglobin/haematocrit được thực hiện để phát hiện chảy máu là cần thiết.

Một vài phân nhóm bệnh nhân, mô tả chỉ tiết dưới đây, có nguy cơ chảy máu cao hơn. Các bệnh nhân này cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của biến chứng chảy máu và thiếu máu sau khi bắt đầu điều trị. Bất cứ hiện tượng sụt giảm haemoglobin hoặc huyết áp nào không giải thích được cần nghĩ đến việc tìm vị trí chảy máu.

Tác dụng chống đông máu của edoxaban không thể được theo dõi một cách đáng tin cậy với các xét nghiệm thông thường. Hiện không có yếu tố đảo ngược tác dụng chống đông đặc hiệu của edoxaban.

Lọc máu không có ý nghĩa đáng kể trong việc loại trừ edoxaban.

Người cao tuổi

Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời Lixiana với ASA trên bệnh nhân cao tuổi do nguy cơ chảy máu tăng lên.

Suy thận

Diện tích dưới đường cong trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL >50 – 80 mL/phút), trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút) và nặng (CrCL < 30 mL/phút nhưng không lọc máu) tăng lên tương ứng 32%, 74% và 72% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Không khuyến cáo dùng Lixiana cho bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối hoặc phải bệnh nhân đang lọc máu.

Chức năng thận trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim

Xu hướng thuốc giảm hiệu quả khi mức thanh thải creatinin tăng lên đã được ghi nhận với edoxaban so với khi dùng warfarin được kiểm soát tốt. Endoxaban nên được sử dụng cho bệnh nhân rung nhĩ không do van tim và mức thanh thải cre-atinin cao sau khi đã đánh giá cẩn thận nguy cơ huyết khối và chảy máu trên từng bệnh nhân.

Đánh giá chức năng thận: Nên theo dõi CrCL cho tất cả bệnh nhân khi bắt đầu điều trị và sau đó khi có chỉ định lâm sàng.

Suy giảm chức năng gan

Không khuyến cáo sử dụng Lixiana cho bệnh nhân suy gan nặng.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Nên thận trọng khi sử dụng Lixiana cho bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình.

Bệnh nhân có men gan tăng cao (ALT/AST > 2 lần giới hạn trên mức bình thường) hoặc bilirubin toàn phần ≥ 1.5 lần giới hạn trên mức bình thường bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng Lixiana trên quần thể bệnh nhân này. Nên đánh giá chức năng gan trước khi bắt đầu sử dụng Lixiana.

Theo dõi chức năng gan định kỳ được khuyến cáo cho bệnh nhân điều trị bằng Lixiana sau 1 năm.

Ngừng thuốc để phẫu thuật và các can thiệp khác

Nếu phải ngừng thuốc chống đông máu để giảm nguy cơ chảy máu khi phẫu thuật hoặc các can thiệp khác, nên ngừng dùng Lixiana sớm nhất có thể và ít nhất 24 giờ trước khi làm phẫu thuật.

Khi quyết định lùi phẫu thuật lại cho đến 24 giờ sau khi dùng liều cuối của Lixiana, cần cân nhắc lợi ích của việc phẫu thuật khẩn cấp so với nguy cơ chảy máu tăng. Nên bắt đầu dùng lại Lixiana sau khi phẫu thuật hoặc các can thiệp khác ngay khi quá trình cầm máu hiệu quả đã được thực hiện, lưu ý thời gian bắt đầu có tác dụng chống đông máu của edoxaban là 1-2 giờ. Trong trường hợp không thể dùng các thuốc đường uống trong và sau quá trình phẫu thuật, cân nhắc dùng các thuốc chống đông đường tiêm và sau đó chuyển sang dùng Lixiana đường uống 1 lần/ngày.

Tương tác với các thuốc khác ảnh hưởng đến quá trình đông máu

Sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Các thuốc này bao gồm acid acetylsalicylic acid, các thuốc ức chế tiểu cầu P2Y12, các thuốc chống huyết khối khác, liệu pháp tiêu sợi huyết, ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin chọn (SSRIs) lọc hoặc ức chế tái thu hồi serotonin noradrenalin (SNRIs), và các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs).

Van tim nhân tạo và hẹp van hai lá từ trung bình đến nặng

Edoxaban chưa được nghiên cứu trên các bệnh nhân có van tim cơ học, trên bệnh nhân trong 3 tháng đầu thay van tim nhân tạo sinh học, có hoặc không kèm theo rung nhĩ, hoặc trên bệnh nhân hẹp van hai lá mức độ trung bình đến nặng. Do đó, không khuyến cáo sử dụng edoxaban cho các bệnh nhân này.

Huyết động không ổn định trên bệnh nhân thuyên tắc phổi hoặc bệnh nhân cần điều trị huyết khối hoặc thuyên tắc phối

Không khuyến cáo sử dụng Lixiana thay thế heparin không phân đoạn cho bệnh nhân thuyền tắc phổi có huyết động không ổn định hoặc có thể bị huyết khối hoặc thuyên tắc phổi do mức độ an toàn và hiệu quả của edoxaban chưa được thiết lập trong các tình huống lâm sàng này.

Bệnh nhân đang bị ung thư

Hiệu quả và độ an toàn của edoxaban trong điều trị và/hoặc dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân ung thư chưa được thiết lập.

Bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid

Thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) bao gồm edoxa-ban không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tiền sử huyết khối được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid. Đặc biệt đối với những bệnh nhân dương tính 3 lần (đối với thuốc chống đông máu lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I), điều trị bằng DOAC có thể làm tăng tỷ lệ biến cố huyết khối tái phát so với điều trị bằng thuốc kháng vita-min K.

Các thông số đông máu trong xét nghiệm

Mặc dù việc điều trị bằng edoxaban không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên, tác dụng chống đông máu có thể được đánh giá bằng thử nghiệm định lượng yếu tố đồng máu Xa có thể giúp đưa ra các quyết định trên lâm sàng trong những trường hợp đặc biệt như quá liều và phẫu thuật cấp cứu.

Edoxaban kéo dài các xét nghiệm đông máu thông thường như thời gian pro-thrombin (PT), INR và thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin (aPTT) cũng như kết quả ức chế yếu tố đông máu Xa. Các thay đổi quan sát được trong các xét nghiệm đông máu ở mức liều dự kiến là nhỏ, có mức độ dao động cao và không có giá trị trong việc theo dõi tác dụng chống đông máu của edoxaban.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Lixiana không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Phụ nữ có khả năng mang thai nên tránh có thai trong quá trình điều trị bằng edoxaban.

Phụ nữ có thai

Mức độ an toàn và hiệu quả của edoxaban chưa được thiết lập trên phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản. Do có khả năng gây độc tính trên sinh sản, nguy cơ chảy máu nội tại và bằng chứng cho thấy edoxaban qua được hàng rào nhau thai, chống chỉ định dùng Lixiana trong thời kỳ mang thai.

Phụ nữ cho con bú

Mức độ an toàn và hiệu quả của edoxaban chưa được thiết lập trên phụ nữ đang cho con bú. Các dữ liệu trên động vật cho thấy edoxaban được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó chống chỉ định dùng dùng Lixiana trong thời kỳ cho con bú. Cần quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị, hinh sexene

Khả năng sinh sản

Chưa có các nghiên cứu đặc biệt về edoxaban trên người được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của thuốc tới khả năng sinh sản. Trong 1 nghiên cứu trên khả năng sinh sản của chuột cống đực và cái, không ghi nhận thấy ảnh hưởng của thuốc đến khả năng sinh sản.

Tương tác thuốc

Edoxaban được hấp thu chủ yếu ở đường tiêu hóa trên. Do đó thuốc hoặc tình trạng bệnh làm tăng tháo rỗng dạ dày và nhu động ruột có thể làm giảm độ hòa tan và hấp thu của edoxaban.

Các thuốc ức chế P-gp

Edoxaban là cơ chất cho chất vận chuyển P-gp. Trong các nghiên cứu dược động học, sử dụng đồng thời edoxaban với các thuốc ức chế P-gp: ciclosporin, drone-daron, erythromycin, ketoconazol, quinidine hoặc verapamil làm tăng nồng độ edoxaban trong huyết tương.

Sử dụng đồng thời edoxaban với ciclosporin, dronedaron, erythromycin hoặc ketoconazol đòi hỏi phải giảm liều về mức 30 mg 1 lần/ngày. Sử dụng đồng thời edoxaban với quinidin, verapamil hoặc amiodaron không đòi hỏi phải giảm liều dựa trên dữ liệu lâm sàng.

Sử dụng edoxaban với các thuốc ức chế P-gp khác bao gồm cả các thuốc ức chế HIV protease chưa được nghiên cứu.

Cần dùng Lixiana 30 mg 1 lần/ngày khi sử dụng cùng các thuốc ức chế P-gp sau:

• Ciclosporin: Sử dụng đồng thời liều đơn ciclosporin 500 mg với liều đơn edoxaban 60 mg làm tăng diện tích dưới đường cong của edoxaban và C_maxtương ứng là 73% và 74%.
• Dronedarone: Dronedarone 400 mg 2 lần/ngày trong 7 ngày sử dụng cùng liều đơn của edoxaban 60 mg vào ngày thứ 5 làm tăng diện tích dưới đường cong của edoxaban và C_maxtương ứng là 85% và 46 %.
• Erythromycin: Erythromycin 500 mg 4 lần/ngày trong 8 ngày sử dụng cùng liều đơn edoxaban 60 mg vào ngày thứ 7 làm tăng diện tích dưới đường cong của edoxaban và Cmax tương ứng là 85% và 68%.
• Ketoconazole: Ketoconazole 400 mg 1 lần/ngày trong 7 ngày sử dụng đồng thời với liều đơn edoxaban 60 mg vào ngày thứ 4 làm tăng diện tích dưới đường cong của edoxaban và C_maxtương ứng là 87% và 89%.

Lixiana 60 mg 1 lần/ngày được khuyến cáo khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp sau:

• Quinidin: Quinidin 300 mg 1 lần/ngày và ngày 1 và 4 và 3 lần/ngày trong ngày 2 và 3, sử dụng đồng thời với liều đơn edoxaban 60 mg vào ngày 3, làm tăng diện tích dưới đường cong của edoxaban trong 24 giờ lên 77% và C_max tăng lên 85%.
• Verapamil: Verapamil 240 mg 1 lần/ngày trong 11 ngày, sử dụng cùng liều đơn edoxaban 60 mg vào ngày 10 làm tăng diện tích dưới đường cong và C_maxkhoảng 53%.
• Amiodaron: Sử dụng đồng thời amiodaron 400 mg 1 lần/ngày với edoxaban 60 mg 1 lần/ngày làm tăng diện tích dưới đường cong 40% và C_max66%.

Các thuốc gây cảm ứng P-gp

Sử dụng đồng thời edoxaban với rifampicin gây cảm ứng P-gp làm giảm diện tích dưới đường cong trung bình của edoxaban và rút ngắn thời gian bán thải, có thể dẫn đến làm giảm tác dụng dược lực học của thuốc. Sử dụng đồng thời edoxa-ban với các thuốc gây cảm ứng P-gp khác (như phenytoin, carbamazepin, pheno-barbital hoặc St. Johns Wort) có thể dẫn đến giảm nồng độ edoxaban trong huyết tương. Nên thận trọng khi sử dụng edoxaban cùng các thuốc gây cảm ứng P-gp.

Cơ chất của P-gp

Digoxin: Edoxaban 60 mg 1 lần/ngày vào ngày 1 đến 14 sử dụng đồng thời với liều lặp lại hàng ngày của digoxin 0,25 mg 2 lần/ngày (ngày 8 và 9) và 0,25 mg 1 lần/ngày (ngày 10 đến 14) làm tăng C_maxcủa edoxaban 17%, ảnh hưởng không có ý nghĩa đến diện tích dưới đường cong hoặc mức độ thanh thải thận ở trạng thái ổn định. Ảnh hưởng của edoxaban đến dược động học của digoxin cũng đã được nghiên cứu, C_maxcủa digoxin tăng khoảng 28% và AUC tăng khoảng 7%.

Điều này xem như không có ảnh hưởng trên lâm sàng. Không cần thiết phải thay đổi liều khi Lixiana được dùng cùng với digoxin.

Các thuốc chống đông máu, chống kết tập tiểu cầu, NSAIDs và SSRIs/SNRIS Các thuốc chống đông máu: Chống chỉ định sử dụng đồng thời edoxaban với các thuốc chống đỗng máu khác do làm tăng nguy cơ chảy máu.

Acid acetylsalicylic acid (ASA): Sử dụng đồng thời ASA (100 mg hoặc 325 mg) và edoxaban làm tăng thời gian chảy máu so với khi dùng các thuốc này đơn độc. Sử dụng đồng thời liều cao ASA (325 mg) làm tăng C_maxvà AUC của edoxaban ở trạng thái ổn định tương ứng là 35% và 32%. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời dài ngày liều cao ASA (325 mg) với edoxaban. Chỉ sử dụng đồng thời với liều cao trên 100 mg ASA dưới sự theo dõi về y tế.

Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng đồng thời (liều thấp ≤ 100 mg/ngày), các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác và các thienopyridine được phép sử dụng, dẫn đến tăng khoảng 2 lần nguy cơ chảy máu ồ ạt so với khi không sử dụng đồng thời, mặc dù mức độ gặp phải cũng tương tự ở nhóm dùng edoxaban và warfarin. Sử dụng đồng thời với liều thấp ASA (≤ 100 mg) không ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh hoặc nồng độ tổng trong tuần hoàn của edoxaban cả khi dùng liều đơn hoặc trạng thái ổn định.

Edoxaban có thể được dùng cùng với liều thấp ASA (< 100 mg/ngày).

Ức chế kết tập tiểu cầu: Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 sử dụng đồng thời các thienopyridin (như clopidogrel) đơn trị liệu được phép dẫn đến làm tăng chảy máu trên lâm sàng mặc dù nguy cơ gây chảy máu của edoxaban thấp hơn so với warfarin.

Kinh nghiệm về việc sử dụng edoxaban với điều trị chống kết tập tiểu cầu kép hoặc với các thuốc tiêu sợi huyết còn hạn chế.

NSAIDs: Sử dụng đồng thời naproxen và edoxaban làm tăng thời gian chảy máu so với khi dùng riêng các thuốc này. Naproxen không ảnh hưởng đến C_maxvà AUC of edoxaban. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sử dụng đồng thời với các thuốc NSAID làm tăng chảy máu trên lâm sàng. Không khuyến cáo sử dụng dài hạn các thuốc NSAID cùng edoxaban.

SSRIs/SNRls: Tương tự với các thuốc chống đông máu khác, có khả năng bệnh nhân bị tăng nguy cơ chảy máu khi sử dụng đồng thời với SSRIs hoặc SNRIs do ảnh hưởng đến tiểu cầu.

Ảnh hưởng của edoxaban đến các thuốc khác

Edoxaban làm tăng C_maxkhi dùng đồng thời với digoxin 28%; tuy nhiên diện tích dưới đường cong không bị ảnh hưởng. Edoxaban không ảnh hưởng đến C_maxvà AUC của quinidin.

Edoxaban làm giảm C_maxvà AUC khi dùng đồng thời với verapamil tương ứng 14% và 16%.

Điều này được xem như không có ý nghĩa trên lâm sàng. Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim, hiệu quả và độ an toàn đạt được tương tự trên bệnh nhân dùng cùng hoặc không cùng với amiodaron.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.