Chỉ định

Thuốc Janumet 50mg/1000mg được chỉ định điều trị đái tháo đường type 2, kết hợp với chế độ ăn kiêng và vận động thể lực, trong trường hợp:

• Bệnh nhân chưa thể kiểm soát đường huyết bằng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực.
• Bệnh nhân chưa thể kiểm soát đường huyết bằng metformin đơn độc ở liều tối đa dung nạp được hoặc đang dùng kết hợp metformin và sitagliptin .
• Liệu pháp kết hợp 3 thuốc với sulfonylurea khi bệnh nhân chưa kiểm soát được đường huyết với bất kỳ 2 trong 3 thuốc: Metformin, sitagliptin hoặc sulfonylurea.
• Liệu pháp kết hợp 3 thuốc với chất chủ vận PPARγ (nhóm thuốc thiazolidinediones) khi bệnh nhân chưa kiểm soát được đường huyết với bất kỳ 2 trong 3 thuốc: Metformin, sitapliptin hoặc chất chủ vận PPARγ.
• Liệu pháp kết hợp với insulin.

Dược lực học

Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP – 4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính.

Các hormon incretin, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon – like peptide – 1 (GLP – 1)) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose – dependent insulinotropic polypeptide (GIP)), được tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi.

Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện khả năng dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn.

Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây hạ đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường type 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Janumet cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, tổng diện tích tiếp xúc (AUC) và tốc độ hấp thu (Cmax và Tmax) của sitagliptin không thay đổi so với tình trạng đói. Sau khi uốngJanumet cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, AUC và Cmax của metformin giảm tương ứng là 6% và 28% và Tmax đạt được chậm hơn khoảng 1,5 giờ so với tình trạng đói.

Sitagliptin phosphate: Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Dược động học của sitagliptin không thay đổi khi uống sitagliptin phosphate trong bữa ăn có nhiều chất béo.

Metformin hydrochloride: Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg khi bụng đói khoảng 50 – 60%.

Phân bố

Sitagliptin phosphate: Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).

Metformin hydrochloride: Thể tích phân phối biểu kiến của metformin sau khi uống liều duy nhất metformin hydrochloride viên 850mg xấp xỉ 654 ± 358lít. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương, trái lại sulfonylurea lại có tỷ lệ gắn kết protein là hơn 90%.

Chuyển hóa

Sitagliptin phosphate: Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.

Metformin hydrochloride: Các nghiên cứu liều đơn tiêm tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin được đào thải trong nước tiểu ở dạng không đổi và không được chuyển hóa tại gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) cũng như không được bài tiết qua mật.

Thải trừ

Sitagliptin phosphate: Sitagliptin được bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter – 3 (hOAT-3)), là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận.

Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p – glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận.

Metformin hydrochloride: Sự thanh thải ở thận nhiều hơn gần gấp 3,5 lần so với thanh thải creatinine, chứng tỏ metformin được thải trừ chủ yếu qua sự bài tiết ở ống thận.

Sau khi uống, xấp xỉ 90% lượng thuốc hấp thu được đào thải qua thận trong 24 giờ đầu với thời gian bán thải tại huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,6 giờ, gợi ý hồng cầu có thể là ngăn phân phối thuốc.

Cách dùng

Cá thể hóa liều trị liệu Janumet 50mg/1000mg trên cơ sở phác đồ hiện tại, hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc của bệnh nhân và không vượt quá liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 100mg sitagliptin.

Janumet thường được uống ngày 2 lần cùng với bữa ăn, với liều tăng từ từ nhằm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.

Liều dùng

Đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin

Liều khởi đầu 50mg sitagliptin/500mg metformin, ngày 2 lần, dùng đường uống.

Đối với những bệnh nhân chưa kiểm soát được đường huyết thích đáng và không có tác dụng phụ đường tiêu hóa, có thể tăng liều metformin sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần.

Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000mg metformin/ngày.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu metformin

• Liều khởi đầu thường dùng của Janumet nên cung cấp sitagliptin liều 50mg ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày) cùng với liều metformin đang sử dụng.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu sitagliptin

Liều khởi đầu thường dùng của Janumet là 50mg sitagliptin/500mg metformin hydrochloride ngày 2 lần.

Có thể tăng liều lên đến 50mg sitagliptin/1000mg metformin ngày 2 lần. Không nên chuyển sang dùng Janumet ở bệnh nhân đang dùng đơn trị liệu sitagliptin với liều điều chỉnh vì suy thận.

Đối với bệnh nhân chuyển trị liệu từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin

• Có thể khởi đầu Janumet bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: Sitagliptin, metformin hoặc sulfonylurea

• Liều khởi đầu thường dùng của Janumet nên cung cấp liều sitagliptin 50mg, ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày).
• Nên xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều metformin hiện dùng (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: Sitagliptin, metformin hoặc chất chủ vận PPARγ (nhóm thiazolidinedione)

• Liều khởi đầu thường dùng của Janumet 50mg/1000mg nên cung cấp liều sitagliptin 50mg, ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày).
• Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều metformin hiện dùng (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: Sitagliptin, metformin hoặc insulin

• Liều khởi đầu thường dùng của Janumet nên cung cấp liều sitagliptin 50mg, ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày).
• Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều metformin hiện dùng (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với Janumet 50mg/1000mg và đánh giá định kỳ sau đó.

Chống chỉ định dùng Janumet trên bệnh nhân có ước tính độ lọc cầu thận (eGFR)<30 ml/phút/1,73m².

Không khuyến cáo dùng Janumet ở bệnh nhân có eGFR≥30ml/phút/1,73 m²và <45 ml/phút/1,73m² bởi vì những bệnh nhân này đòi hỏi dùng liều sitagliptin thấp hơn những liều có sẵn của sản phẩm phối hợp liều cố định Janumet.

Suy gan

• Không dùng Janumet cho bệnh nhân bị suy gan.

Người cao tuổi

• Vì metformin và sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận, Janumet nên được dùng thận trọng khi tuổi tăng lên.

Trẻ em

• Không khuyến cáo dùng Janumet cho trẻ em dưới 18 tuổi do chưa có đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả đối với nhóm dân số này.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Sitagliptin phosphate

Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.

Sitagliptin được thẩm tách vừa phải. Vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.

Metformin hydrochloride

Đã xảy ra tình trạng sử dụng quá liều metformin hydrochloride, bao gồm uống các liều cao hơn 50g. Khoảng 10% trường hợp báo cáo hạ đường huyết, nhưng không xác lập được mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng metformin hydrochloride. Nhiễm toan lactic được báo cáo chiếm gần 32% trường hợp dùng quá liều metformin.

Có thể thẩm tách metformin với độ thanh thải đến 170ml/phút trong điều kiện huyết động học tốt. Do đó, thẩm phân máu có thể hữu ích giúp loại bỏ thuốc tích lũy khỏi cơ thể khi nghi ngờ sử dụng quá liều metformin.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Khi sử dụng thuốc Janumet 50mg/1000mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp, ADR >1/100

Da: Nhiễm nấm da, ban đỏ, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng.

Chuyển hóa: Hạ đường huyết, giảm nồng độ vitamin B12.

Hô hấp: Ho.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, khó tiêu, đầy hơi, đau bụng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Tiêu chảy, táo bón .

Da: Ngứa.

Rối loạn tạo máu: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt.

Chuyển hóa: Nhiễm acid lactic.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Janumet chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR<30ml/phút/1,73m²).

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sitagliptin phosphate, metformin hydrochloride hoặc bất kỳ thành phần nào khác của Janumet.

Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do tiểu đường, có hoặc không có hôn mê.

Bệnh lý cấp hoặc mạn tính có thể làm giảm oxy mô như: Suy tim, suy hô hấp, đang bị nhồi máu cơ tim, shock.

Suy gan.

Ngộ độc rượu cấp, nghiện rượu.

Phụ nữ cho con bú.

Thận trọng khi sử dụng

Không dùng Janumet 50mg/1000mg cho bệnh nhân đái tháo đường type 1 hoặc để điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Viêm tụy

Đã có báo cáo về viêm tụy cấp, bao gồm viêm tụy xuất huyết hoặc hoại tử gây tử vong và không gây tử vong ở bệnh nhân dùng sitagliptin.

Giám sát chức năng thận

Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic tăng theo mức độ suy thận. Chống chỉ định dùng Janumet ở bệnh nhân suy thận nặng, có eGFR<30ml/phút/1,73 m².

Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với sulfonylurea (SU) hoặc với insulin

Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, đã quan sát thấy hạ đường huyết khi dùng sitagliptin và metformin kết hợp với insulin hoặc một thuốc nhóm SU.

Sitagliptin phosphate

Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với Sulfonylurea (SU) hoặc với insulin

Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, đã quan sát thấy hạ đường huyết khi dùng sitagliptin kết hợp với insulin hoặc một thuốc nhóm SU.

Phản ứng quá mẫn

Đã có các báo cáo về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng sitagliptin, một thành phần của Janumet.

Bóng nước Pemphigoid

Đã có báo cáo về các trường hợp bị bóng nước pemphigoid phải nhập viện điều trị đối với thuốc ức chế DPP – 4.

Metformin hydrochloride

Nhiễm toan lactic

Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong.

Hạ đường huyết

Hạ đường huyết không xảy ra ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong các trường hợp sử dụng thuốc như thường lệ, nhưng có thể xảy ra nếu thu nạp không đủ calori khi việc bổ sung calori không bù đắp được tình trạng hoạt động quá mức, hoặc trong lúc dùng đồng thời các thuốc giảm đường huyết khác (như các sulfonylurea và insulin) hoặc dùng rượu (ethanol).

Bệnh nhân cao tuổi, yếu sức hoặc suy dinh dưỡng và người thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc ngộ độc rượu, đặc biệt nhạy cảm với tác động hạ đường huyết, có thể khó nhận biết tình trạng hạ đường huyết ở người cao tuổi và ở người đang dùng thuốc chẹn thụ thể β-adrenergic.

Nồng độ vitamin B12

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dùng metformin 29 tuần, khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 bình thường ban đầu đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng.

Thay đổi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường type 2 trước đây

Nếu bệnh nhân đái tháo đường type 2 trước đây được kiểm soát tốt với Janumet lại có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có bệnh lý lâm sàng (đặc biệt bệnh không rõ ràng và khó xác định), nên đánh giá ngay để tìm bằng chứng nhiễm toan ceton hoặc nhiễm toan lactic.

Không kiểm soát được glucose máu

Khi bệnh nhân đang ổn định với phác đồ trị liệu đái tháo đường nào đó lại gặp stress như sốt, chấn thương, nhiễm trùng hoặc phẫu thuật, thì có thể xảy ra mất kiểm soát đường huyết tạm thời. Vào các thời điểm như thế, có thể cần phải ngưng dùng Janumet và tạm thời dùng insulin. Có thể dùng lại Janumet sau khi đã qua khỏi đợt cấp tính này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Janumet không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc hoặc người làm việc trên cao và các trường hợp khác.

Thời kỳ mang thai

Như các thuốc uống trị tăng đường huyết khác, không khuyến cáo sử dụng Janumet trong thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Do đó, không nên dùng Janumet cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác thuốc

Sitagliptin và metformin

Dùng cùng lúc phác đồ nhiều liều sitagliptin (50mg, ngày 2 lần) và metformin (1000mg, ngày 2 lần) không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin hoặc metformin ở người bệnh đái tháo đường type 2.

Sitagliptin phosphate

Sitagliptin không tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của những thuốc sau đây: Metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin và viên uống ngừa thai.

Các thuốc được đánh giá là thuốc dùng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học sitagliptin bao gồm thuốc trị tăng cholesterol máu (như statin, các fibrate, ezetimibe), thuốc kháng tiểu cầu (như clopidogrel), thuốc trị tăng huyết áp (như thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn thụ thể β, thuốc ức chế kênh canxi, hydrochlorothiazide), thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid (như naproxen, diclofenac , celecoxib), trị trầm cảm (như bupropion, fluoxetine, sertraline), kháng histamine (như cetirizine), ức chế bơm proton (như omeprazole, lansoprazole), và các thuốc trị rối loạn cương dương (như sildenafil).

Metformin hydrochloride

Nifedipine làm tăng hấp thụ metformin.

Các thuốc làm giảm độ thanh thải metformin: Dùng đồng thời các thuốc gây cản trở hệ thống vận chuyển phổ biến tại ống thận tham gia vào việc thải trừ metformin qua thận (ví dụ, chất vận chuyển cation hữu cơ – 2 (organic cationic transporter – 2 [OCT2]), các chất ức chế MATE (multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors) như ranolazine, vandetanib, dolutegravir, và cimetidine) có thể làm tăng tiếp xúc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi sử dụng phối hợp này.

Các thuốc khác: Có những thuốc nhất định có khuynh hướng gây tăng đường huyết và có thể gây mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm nhóm thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, các sản phẩm hormone tuyến giáp, estrogen, viên uống ngừa thai, phenytoin, acid nicotinic, các thuốc cường giao cảm, thuốc ức chế kênh canxi và isoniazid.

Bảo quản dưới 30°C.