Chỉ định

Thuốc Combizar được chỉ định dùng để điều trị cao huyết áp cho những bệnh nhân thích hợp với dạng điều trị phối hợp.

Dược lực học

Losartan Potassium

Angiotensin II (được tạo thành từ angiotensin I), là một chất co mạch, đó là hormone kích hoạt mạch máu đầu tiên của hệ renin – angiotensin và là một thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp. Chất này (Angiotensin II) cũng kích thích sự bài tiết aldosterone từ vỏ thượng thận. Losartan và chất chuyển hoá chính có hoạt tính chẹn tác dụng co mạch và tiết aldosterone của angiotensin II bằng cách ngăn cản chọn lọc sự gắn kết của angiotensine II vào thụ thể AT1 có trong nhiều mô. Thụ thể AT2 cũng được tìm thấy ở nhiều mô nhưng không rõ thụ thể này có liên quan gì đến điều hoà tim mạch hay không.

Các nghiên cứu về kết hợp in vitro cho thấy losartan là một chất ức chế cạnh tranh thuận nghịch của thụ thể AT1. Chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc mạnh hơn từ 10 đến 40 lần so với Losartan, tính theo trọng lượng và là một chất ức chế không cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT1. Cả losartan và chất chuyển hoá có hoạt tính của nó đều không ức chế ACE; cũng như không kết hợp hoặc ức chế các thụ thể hormon khác hoặc các kênh ion được biết là quan trọng trong điều hoà tim mạch.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu nhóm thiazide. Các thiazide làm tăng bài tiết nước bằng cách ức chế sự tái hấp thu các ion natri và chloride ở ống lượn xa. Tác động thải trừ natri trong nước tiểu xảy ra cùng với sự mất thứ phát kali và bicarbonate có thể gây giảm kali máu nhẹ, giảm clo máu, kiềm chuyển hoá. Các thiazide cũng làm giảm thải trừ calci và acid uric.

Các thuốc lợi tiểu thiazide thường không ảnh hưởng đến huyết áp bình thường. Khi uống lâu dài, các thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên. Cơ chế chính xác làm giảm kháng lực ngoại biên chưa rõ, nhưng sự thải trừ natri qua thận là cần thiết để làm giảm huyết áp.

Ban đầu, các thuốc lợi tiểu làm giảm huyết áp bằng cách giảm cung lượng tim, thể tích huyết tương và thể tích dịch ngoại bào. Cung lượng tim sẽ dần trở lại bình thường, các giá trị huyết tương và ngoại bào trở về hơi thấp hơn bình thường, nhưng kháng lực mạch ngoại biên giảm, dẫn đến làm giảm huyết áp.

Dược động học

Losartan potassium

Sau khi uống, losartan được hấp thu tốt nhưng chuyển hoá tiền hệ thống tại gan, tạo thành một chất chuyển hoá có hoạt tính (E – 3174) và các chất chuyển hoá không có hoạt tính khác. Sinh khả dụng của viên losartan là khoảng 33%. Nồng độ đỉnh trung bình của Losartan và các chất chuyển hoá có hoạt tính đạt được tương ứng sau 1 giờ và 3 – 4 giờ. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trên nồng độ losartan trong huyết tương khi thuốc được sử dụng chung với thức ăn.

Cả losartan và chất chuyển hoá của nó kết hợp với protein huyết tương hơn 99%, chủ yếu là với albumin. Thể tích phân phối của losartan tương đối thấp là 34 lít. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hoá có hoạt tính cao hơn Losartan ở tất cả các liều. Cmax và AUC của E – 3174 khoảng 2 và 5 – 8 lần cao hơn giá trị tương ứng của losartan. Sau khi uống, nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hoá có hoạt tính giảm nhanh, với thời gian bán huỷ tương ứng khoảng 2 giờ (1,5 – 2,5 giờ) và 6 – 9 giờ. Do thời gian bán huỷ ngắn, cả Losartan và chất chuyển hoá có hoạt tính không tích luỹ đáng kể trong huyết tương khi sử dụng liều 100 mg một lần trong ngày.

Độ thanh thải huyết tương của Losartan và chất chuyển hoá có hoạt tính tương ứng khoảng 600 ml/phút và 50 ml/phút. Losartan được chuyển hoá chủ yếu ở gan. Khoảng 35% liều uống được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi và dạng chuyển hoá. Chỉ 4% liều sử dụng được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận. Độ thanh thải thận của losartan là 74 ml/phút. Khoảng 6% liều sử dụng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chuyển hoá có hoạt tính với độ thanh thải thận 26 ml/phút. Losartan và các chất chuyển hoá cũng được bài tiết qua mật, với 58% liều uống vào được tìm thấy trong phân.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Hydrochlorothiazide được hấp thu khác nhau từ hệ tiêu hóa tùy theo công thức và liều lượng. Sinh khả dụng khoảng 50 – 60%. Sau khi uống HCTZ, tác động lợi tiểu xảy ra trong vòng 2 giờ, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 4 giờ và kéo dài khoảng 6 đến 12 giờ. Thời gian tác động dao động từ 6 – 12 giờ.

Thuốc qua được nhau thai, nhưng không qua được hàng rào máu não và được phân phối trong sữa mẹ. HCTZ không được chuyển hoá nhưng được thải trừ dưới dạng không đổi trong 24 giờ. Khởi đầu thời gian bán thải của HCTZ đã được ghi nhận trong khoảng từ 5,6 – 14,8 giờ khi nồng độ huyết tương đã được theo dõi trong ít nhất 24 giờ. Một nghiên cứu gần đây ghi nhận thời gian bán thải trung bình là 2,5 giờ ở những bệnh nhân với chức năng thận bình thường. Thời gian bán thải được dự đoán tăng 12 – 20 giờ ở những bệnh nhân bị bệnh thận nặng (như độ thanh thải thận < 10 ml/phút).

Liều dùng và cách dùng

• Liều khởi đầu và duy trì ở người lớn: 1 viên phối hợp losartan 50 mg + HCTZ 12,5 mg một lần mỗi ngày.

• Cho những bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn, điều chỉnh đến liều tối đa: 2 viên phối hợp losartan 50 mg + HCTZ 12,5 mg mỗi ngày.

Hoặc theo sự hướng dẫn của thầy thuốc.

Nhìn chung, tác động hạ huyết áp đạt được 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều và cách xử trí

Losartan potassium: Dữ liệu về quá liều ở người còn hạn chế. Biểu hiện về quá liều hay gặp nhất có lẽ là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh; cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh đối giao cảm (dây thần kinh phế vị). Nếu hạ huyết áp triệu chứng xảy ra, phải điều trị hỗ trợ. Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không thể loại bỏ được bằng thẩm phân máu.

Hydrochlorothiazide: Biểu hiện chủ yếu là rối loạn nước và điện giải do bài niệu nhiều. Nếu đang dùng digitalis, giảm kali huyết làm tăng loạn nhịp tim.

Xử trí: Điều trị hỗ trợ triệu chứng. Rửa dạ dày nếu mới dùng thuốc. Có thể dùng than hoạt sau khi gây nôn. Nên đánh giá và điều chỉnh rối loạn nước và điện giải nhanh chóng.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Nhìn chung, việc điều trị với Losartan potassium – Hydrochlorothiazide được dung nạp tốt. Phần lớn các phản ứng phụ nhẹ, thoáng qua và không cần ngưng điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, việc ngưng điều trị do các phản ứng phụ trên lâm sàng trên nhóm bệnh nhân được điều trị với dạng phối hợp so với nhóm dùng giả dược tương ứng là 2,8% và 2,3%.

Những phản ứng phụ sau được ghi nhận với Losartan – Hydrochlorothiazide:

• Toàn thân: Đau bụng, phù, suy nhược, nhức đầu .

• Tim mạch: Tim đập nhanh.

• Hệ tiêu hoá: Tiêu chảy , buồn nôn.

• Cơ xương: Đau lưng.

• Thần kinh/tâm thần: Chóng mặt.

• Hệ hô hấp: Khô miệng, viêm xoang, viêm phế quản, viêm hầu, nhiễm trùng hô hấp trên.

• Da: Nổi mẩn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Combizar chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc (Tá dược: Microcrystalline cellulose, lactose, hydroxypropyl cellulose, tinh bột, magnesium stearate, opadry, màu vàng).

• Quá mẫn với các dẫn xuất sulfonamide .

• Mang thai.

• Các bệnh nhân bị vô niệu.

Thận trọng khi sử dụng

Không sử dụng dạng phối hợp Losartan – HCTZ ở những bệnh nhân có thể bị mất nước nội mạch (ví dụ như những bệnh nhân điều trị với các thuốc lợi tiểu liều cao).

Dạng phối hợp Losartan – HCTZ không nên dùng cho những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút) hoặc những bệnh nhân bị suy gan.

Các dữ liệu dược động học cho thấy nồng độ huyết tương của losartan gia tăng đáng kể ở những bệnh nhân bị xơ gan, nên xem xét sử dụng liều thấp cho những bệnh nhân có tiền sử bị suy gan. Vì thế, dạng phối hợp Losartan – HCTZ không nên dùng cho những bệnh nhân cần chuẩn độ liều lượng losartan.

Losartan có thể làm tăng urea huyết và creatinine huyết thanh ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch của người chỉ có một thận. Những thay đổi này trong chức năng thận có thể phục hồi khi ngưng điều trị.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc đã được thực hiện.

Tuy nhiên, thỉnh thoảng có thể gặp chóng mặt hoặc buồn ngủ khi dùng thuốc, đặc biệt là lúc bắt đầu điều trị hoặc mới tăng liều. Nên cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Khi sử dụng cho phụ nữ mang thai trong 3 tháng thứ hai và thứ ba của thai kỳ, các thuốc tác động trên hệ renin – angiotensin (như losartan) có thể gây tổn thương và thậm chí tử vong ở thai nhi đang phát triển. Ngưng sử dụng losartan ngay khi phát hiện mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ losartan có bài tiết qua sữa mẹ hay không. HCTZ xuất hiện trong sữa mẹ. Do khả năng gây ra phản ứng phụ ở trẻ đang bú sữa mẹ, nên cân nhắc giữa việc ngưng cho con bú và ngưng sử dụng thuốc, tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác thuốc

Losartan potassium

Khi sử dụng cùng lúc, những thuốc sau đây có thể tương tác với Losartan:

• Cimetidine: Tăng khoảng 18% AUC của losartan có thể xảy ra nhưng không có ảnh hưởng trên dược động học của chất chuyển hoá có hoạt tính.

• Phenobarbital: Giảm khoảng 20% AUC của Losartan và AUC của chất chuyển hoá có hoạt tính.

• Rifampicin và Fluconazole : Giảm nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính của Losartan.

• Các thuốc lợi tiểu giữ kali (như Spironolactone, Triamterene, Amiloride), các thuốc bổ sung kali, hoặc các chất thay thế muối có chứa kali: Tăng kali trong huyết thanh.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Khi sử dụng cùng lúc, các thuốc sau có thể tương tác với HCTZ:

• Rượu, barbiturate, hoặc thuốc giảm đau gây nghiện: Có thể xảy ra hạ huyết áp tư thế đứng.

• Các thuốc trị tiểu đường (các thuốc dạng uống và insulin): Có thể cần phải điều chỉnh liều của thuốc điều trị tiểu đường.

• Thuốc gắn acid mật cholestyramine và colestipol: Hấp thu HCTZ giảm khi có mặt các thuốc gắn acid mật trao đổi ion âm. Các liều đơn của cholestyramine hoặc colestipol kết hợp với HCTZ làm giảm hấp thu của thuốc từ hệ tiêu hóa tương ứng 85 và 43%.

• Các corticosteroid, ACTH: Gây mất điện giải mạnh, đặc biệt là hạ kali huyết.

• Các amine làm tăng huyết áp (như adrenaline): Đáp ứng với các amin làm tăng huyết áp có thể giảm nhưng không đủ để ngăn ngừa việc sử dụng các thuốc này.

• Các thuốc giãn cơ vân, không khử cực (như tubocurarine ): Có thể tăng đáp ứng với các thuốc giãn cơ.

• Lithium: Các thuốc lợi tiểu làm giảm độ thanh thải lithium và làm tăng nguy cơ ngộ độc lithium.

• Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): NSAIDs có thể làm giảm tác động lợi tiểu, thải trừ natri qua nước tiểu và điều trị cao huyết áp của HCTZ.

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.