Chỉ định

Ðiều trị xơ gan mật nguyên phát.

Làm tan sỏi mật đối với sỏi không bị calci hoá, không cản tia X quang, có đường kính nhỏ hơn 20 mm, đặc biệt sỏi trong túi mật khi chức năng túi mật còn tốt, sỏi vụn hoặc sỏi tái phát trong ống dẫn mật sau khi đã phẫu thuật hoặc cho những người từ chối hay có chống chỉ định cắt bỏ túi mật hoặc có khuynh hướng gia tăng nguy cơ trong lúc phẫu thuật.

Dược lực học

Acid ursodeoxycholic, dạng 7β epime của acid chenodeoxycholic, một acid mật ưa nước có trong tự nhiên, nguồn gốc từ cholesterol, có một ít trong dịch acid mật toàn phần ở người. Uống acid ursodeoxycholic làm tăng tỷ lệ này tùy theo liều dùng để trở thành acid mật chính, thay thế/chiếm chỗ lượng acid mật ưa nước nội sinh độc hại có khuynh hướng tích tụ trong bệnh lý gan ứ mật.

Ngoài việc thay thế hay chiếm chỗ của các acid mật độc hại, cơ chế tác dụng khác bao gồm bảo vệ các tế bào biểu mô của ống dẫn mật bị tổn thương (tế bào lót của ống dẫn mật) chống lại tác động độc của các acid mật, ức chế sự tự hủy hoại của tế bào gan, tác động thay đổi hay điều hòa chức năng miễn dịch và kích thích tiết mật từ các tế bào gan và tế bào lót của ống dẫn mật.

UDCA ở người có thể làm tăng khả năng hòa tan cholesterol của mật, chuyển mật có sỏi thành mật không sỏi.

Tác dụng này có được thông qua các cơ chế khác nhau: giảm bài tiết cholesterol vào mật bằng cách giảm sự hấp thu cholesterol trong ruột và tổng hợp ở gan; tăng lượng acid mật toàn phần giúp hòa tan cholesterol ở dạng mixen, tạo dạng mesophase tinh thể lỏng cho phép hòa tan cholesterol không ở dạng mixen nhiều hơn dạng có mixen ở trạng thái cân bằng.

Do đó điều trị bằng UDCA sẽ làm giảm sự bão hòa của mật đã bão hòa cholesterol và tăng cường muối mật phù hợp với độ hòa tan, giúp cải thiện lưu lượng mật bình thường và làm trống túi mật.

Dược động học

Hấp thu:

Sau khi uống, UDCA dễ dàng được hấp thu qua đường tiêu hóa, phần lớn UDCA được hấp thu bằng con đường khuếch tán thụ động và không hoàn toàn. Một khi đã được hấp thu, UDCA qua gan đạt mức độ khoảng 50% khi không có bệnh gan. Khi bệnh lý gan tăng nặng, mức độ này giảm.

Phân bố:

Ở gan, Ursobil kết hợp với glycin hoặc taurin, rồi tiết vào mật. Dạng liên hợp này được hấp thu trong ruột non bằng cơ chế thụ động và chủ động. Sự kết hợp này cũng có thể bị tách ra trong hồi tràng bởi các enzym của ruột dẫn đến hình thành acid ursodeoxycholic tự do mà có thể tái hấp thu hoặc tái kết hợp ở gan.

Trong gan, một tỷ lệ nhỏ acid lithocholic được tái hấp thu, kết hợp với glycin hoặc taurin và sulfate ở vị trí 3. Các liên hợp acid lithocholic có gốc sulfate được bài tiết vào mật và rồi qua phân, ở đối tượng khỏe mạnh, ít nhất 70% acid ursodeoxycholic tự do kết hợp với protein trong huyết tương.

Chuyển hóa:

Ursobil không được hấp thu sẽ đi qua ruột kết nơi nó được 7-dehydroxyl hóa hầu hết thành acid lithocholic. Một phần UDCA bị epime hóa thành chenodiol qua một chất trung gian 7- oxo. Chenodiol cũng trải qua 7-dehydroxyl hóa thành acid lithocholic.

Thải trừ:

Ursobil và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua mật (dạng liên hợp gốc sulfat hoặc liên hợp với glyco) và qua phân. Trong quá trình điều trị, sự bài tiết qua nước tiểu tăng nhưng vẫn dưới 1% trừ trường hợp bệnh gan ứ mật nặng.

Cách dùng

Nên uống sau ăn và lưu ý liều dùng sau cùng trong ngày là sau bữa tối.

Liều dùng

Xơ gan mật nguyên phát

Liều dùng cho người lớn là 13 – 15 mg acid ursodeoxycholic/kg mỗi ngày chia làm 2-4 lần. Nên kiểm tra chức năng gan (γ-GT, phosphatase kiềm, AST, ALT) và bilirubin mỗi tháng trong 6 tháng kể từ ngày bắt đầu điều trị và nhắc lại kiểm tra mỗi 6 tháng tiếp theo.

Làm tan sỏi mật

Liều dùng cho người lớn là từ 8 đến 12 mg UDCA/ kg thể trọng được chia ra 2 đến 3 lần uống trong ngày. Thời gian điều trị thường không quá 2 năm.

Trong quá trình điều trị cần kiểm tra tiến triển sỏi mật qua siêu âm vào tháng thứ 6 và 12 để đánh giá. Tiếp tục theo dõi đánh giá tiến triển mỗi 1 – 3 tháng sau đó. Sau khi sỏi tan hoàn toàn vẫn cần phải tiếp tục sử dụng thuốc thêm từ 3 – 4 tháng. Lưu ý sau 12 tháng không thấy sỏi mật tan phần nào, có thể liệu pháp UDCA không mang lại hiệu quả và phải nghĩ đến liệu pháp khác.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Có thể bị tiêu chảy khi dùng quá liều. Nhìn chung, các triệu chứng quá liều khác không chắc xảy ra vì sự hấp thu acid ursodeoxycholic giảm khi tăng liều, liều cao hơn sẽ được bài tiết qua phân.

Không cần thiết dùng các biện pháp xử trí đặc hiệu, chủ yếu bù nước và cân bằng điện giải trong trường hợp gặp tiêu chảy.

Chưa có trường hợp nào quá liều trên 4 g/ngày (liều này vẫn được dung nạp tốt). Trong trường hợp vô tình uống liều cao acid ursodeoxycholic, khuyến cáo thực hiện các biện pháp xử trí như trường hợp ngộ độc thông thường và cho dùng cholestyramin (do có khả năng tạo phức với acid mật).

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Thường gặp, ADR >1/100

• Hệ tiêu hóa: tiêu chảy, phân nhão.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Chưa có báo cáo.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

• Hệ tiêu hóa: đau bụng trên bên phải trầm trọng.

• Hệ gan mật: vôi hóa sỏi mật, xơ gan mất bù.

• Da và mô dưới da: mề đay .

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Thuốc Ursobil chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với UDCA, các acid mật hay với bất cứ thành phần nào của thuốc.

• Viêm túi mật hay ống dẫn mật cấp tính.

• Tắc ống dẫn mật.

• Cơn đau quặn mật thường xuyên.

• Sỏi mật vôi hóa thấy trên X quang.

• Suy giảm khả năng co bóp của túi mật.

• Phụ nữ có thai hay đang nuôi con bú, hay phụ nữ dự định mang thai.

Thận trọng khi sử dụng

Dùng Ursobil theo hướng dẫn của bác sĩ.

Trong 3 tháng đầu điều trị, phải theo dõi các thông số chức năng gan AST (SGOT), ALT (SGPT) và γ-GT mỗi 4 tuần, sau đó mỗi 3 tháng. Ngoài việc cho phép xác định bệnh nhân đang được điều trị xơ gan mật tiên phát có đáp ứng hay không, việc theo dõi này cũng giúp phát hiện sớm tình trạng suy gan, đặc biệt ở bệnh nhân bị xơ gan mật tiên phát đang tiến triển.

Khi dùng nhằm tán sỏi cholesterol:

Để đánh giá tiến triển điều trị và phát hiện kịp thời vôi hóa sỏi mật, tùy thuộc vào kích thước sỏi khuyến cáo nên khảo sát túi mật tổng quát (chụp X quang túi mật sau khi uống chất cản quang) ở vị trí đứng và nằm ngửa, 6-10 tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Nếu không thể quan sát túi mật qua X quang, hoặc trong trường hợp sỏi đã vôi hóa, khả năng co bóp của túi mật suy giảm hoặc thường gặp các cơn đau quặn mật thì không nên sử dụng acid ursodeoxycholic.

Khi dùng điều trị xơ gan mật nguyên phát giai đoạn tiến xa:

Hiếm khi thấy trường hợp xơ gan mất bù, và thường sẽ phục hồi dần sau khi ngừng điều trị.

Nếu bị tiêu chảy , phải giảm liều và trong trường hợp tiêu chảy kéo dài nên ngưng điều trị.

Kiểm soát thành phần của mật để xác định khả năng phá vỡ sự bão hòa đối với cholesterol là yếu tố tiên lượng quan trọng về kết quả điều trị.

Nếu điều trị tán sỏi dài ngày, phải thực hiện kiểm tra transaminase và phosphatase kiềm ngay trước khi dùng thuốc.

Thông tin quan trọng về một số tá dược:

Viên nén URSOBIL 300 mg có chứa lactose: không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hay chứng kém hấp thu glucose-galactose.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Chưa đủ dữ liệu về việc sử dụng acid ursodeoxycholic trong trường hợp mang thai , đặc biệt trong ba tháng đầu của thai kỳ. Không dùng acid ursodeoxycholic trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích rõ ràng.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ chỉ được dùng thuốc với điều kiện là đang dùng phương pháp ngừa thai đáng tin cậy: thuốc ngừa thai uống estrogen liều thấp hay không nội tiết tố. Tuy nhiên, ở bệnh nhân dùng acid ursodeoxycholic để làm tan sỏi mật, nên sử dụng phương pháp ngừa thai không nội tiết tố vì thuốc ngừa thai nội tiết tố dạng uống có thể làm tăng nguy cơ sỏi mật. Cần phải loại trừ khả năng có thai trước khi bắt đầu điều trị.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết liệu acid ursodeoxycholic có đi qua sữa không, do đó không nên dùng acid ursodeoxycholic khi đang cho con bú. Nếu việc điều trị là cần thiết phải ngưng cho con bú.

Tương tác thuốc

Không nên sử dụng đồng thời acid ursodeoxycholic với cholestyramin, colestipol hay thuốc kháng acid có chứa nhôm hydroxid và/hay smectit (oxid nhôm), vì các chế phẩm này gắn kết với acid ursodeoxycholic trong ruột và do đó ức chế sự hấp thu và làm giảm hiệu quả của thuốc. Nếu cần dùng chế phẩm có chứa một trong các chất này, phải uống ít nhất 2 giờ trước hay sau khi dùng acid ursodeoxycholic.

Acid ursodeoxycholic có thể làm tăng hấp thu cyclosporin từ ruột. Nếu bệnh nhân đang dùng cyclosporin, phải lưu ý kiểm tra nồng độ thuốc trong máu và điều chỉnh liều, nếu cần thiết.

Acid ursodexoycholic có thể làm giảm hấp thu ciprofloxacin.

Acid ursodeoxycholic làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của chất đối kháng calci nitrendipin.

Đã có báo cáo về sự tương tác làm giảm tác dụng điều trị của dapson. Các quan sát này cùng với các phát hiện in vitro cho thấy khả năng acid ursodeoxycholic được chuyển hóa nhờ các enzym cytochrom P450 3A.

Các nội tiết tố estrogen và các thuốc hạ cholesterol máu như clofibrat có thể làm tăng sỏi mật, ngược với tác dụng làm tan sỏi mật của acid ursodeoxycholic . Do đó nên tránh kết hợp với các thuốc làm tăng tiết cholesterol trong mật (estrogen, thuốc ngừa thai nội tiết tố, một số thuốc hạ lipid).

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C, trong bao bì gốc.