Chỉ định

Thuốc Janumet XR được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 phù hợp với trị liệu sitagliptin và metformin giải phóng kéo dài.

Hạn chế quan trọng trong sử dụng

• Không dùng Janumet® XR cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm acid ceton do đái tháo đường.
• Chưa tiến hành nghiên cứu Janumet® XR trên bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Chưa biết liệu Janumet® XR có làm tăng nguy cơ tiến triển viêm tụy khi sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy hay không.

Dược lực học

Janumet XR kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2: Sitagliptin phosphate – thuốc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP – 4) và metformin hydrochloride – thuốc nhóm biguanide.

Sitagliptin phosphate

Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP – 4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Các hormon incretin, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon – like peptide – 1 (GLP – 1)) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose – dependent insulinotropic polypeptide (GIP)), được tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi.

Khi nồng độ đường huyết bình thường hoặc tăng, GLP – 1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ tế bào beta tuyến tụy thông qua các quá trình tạo tín hiệu trong tế bào với sự tham gia của AMP vòng. Thử nghiệm với các chất ức chế GLP – 1 hoặc DPP – 4 trên mô hình động vật bị đái tháo đường type 2 cho thấy đã cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose và kích thích sinh tổng hợp và tiết insulin.

Sự dung nạp glucose ở mô tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Hơn nữa, GLP – 1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm, cùng với nồng độ insulin cao hơn đã làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết. Tác động của GLP – 1 và GIP phụ thuộc glucose, nghĩa là khi nồng độ glucose trong máu thấp, GLP – 1 sẽ không kích thích tiết insulin và không ức chế tiết glucagon. Cả GLP – 1 và GIP đều chỉ tăng kích thích tiết insulin khi nồng độ đường huyết tăng trên mức bình thường.

GLP – 1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng hạ đường huyết. Hoạt tính của GLP – 1 và GIP bị giới hạn bởi enzyme DPP – 4, enzyme này sẽ nhanh chóng thủy phân các hormon incretin thành dạng không hoạt tính. Sitagliptin sẽ ngăn cản sự thủy phân các hormon incretin bởi DPP – 4, từ đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP – 1 và GIP trong huyết tương.

Bằng cách làm tăng nồng độ các incretin có hoạt tính, sitagliptin làm tăng tiết insulin và giảm nồng độ glucagon phụ thuộc glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị tăng đường huyết, những thay đổi về nồng độ insulin và glucagon sẽ dẫn đến giảm hemoglobin A1c (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn. Cơ chế tác động phụ thuộc glucose của sitagliptin khác với cơ chế tác động của các sulfonylurea, vốn là những chất làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và cả ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP – 4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP – 8 hoặc DPP – 9 ở nồng độ trị liệu.

Metformin hydrochloride

Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện khả năng dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn.

Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây hạ đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường type 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Janumet XR cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, AUC của sitagliptin không bị thay đổi. Trung bình Cmax bị giảm 17%, mặc dù Tmax trung bình không thay đổi so với uống lúc đói. Trong khi đó, AUC của metformin tăng 62%, Cmax giảm 9% và Tmax trung bình đạt được chậm hơn khoảng 2 giờ so với tình trạng đói.

Sitagliptin phosphate

Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Dược động học của sitagliptin không thay đổi khi uống sitagliptin phosphate trong bữa ăn có nhiều chất béo.

Metformin hydrochloride

Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500 mg khi bụng đói khoảng 50 – 60%. Những nghiên cứu dùng viên nén metformin hydrochloride liều đơn 500 – 1500 mg, và 850 – 2550 mg, cho thấy lượng thuốc hấp thu không tăng tỷ lệ theo liều thuốc, điều này do giảm hấp thu hơn là do thay đổi khả năng đào thải thuốc. Thức ăn làm giảm mức độ và làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu metformin, được biểu thị qua nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương giảm gần 40% (Cmax), diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) giảm 25% và thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) phải kéo dài thêm 35 phút sau khi dùng viên metformin 850 mg duy nhất trong ngày cùng với thức ăn, so với dùng thuốc cùng hàm lượng trong lúc đói. Ý nghĩa lâm sàng của những trị số suy giảm này chưa được biết rõ.

Bữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo làm tăng sự tiếp xúc hệ thống (đo bằng AUC) của viên thuốc glumetza, lần lượt, khoảng 38% và 73%, tương đối so với tình trạng đói. Cả hai bữa ăn kéo dài thời gian Tmax của metformin khoảng 3 giờ nhưng nồng độ đỉnh Cmax không bị ảnh hưởng.

Phân bố

Sitagliptin phosphate

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).

Metformin hydrochloride

Thể tích phân phối biểu kiến của metformin sau khi uống liều duy nhất metformin hydrochloride viên 850 mg xấp xỉ 654 ± 358 L. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương, trái lại sulfonylurea lại có tỷ lệ gắn kết protein là hơn 90%. Việc metformin ly tách khỏi hồng cầu, chủ yếu phụ thuộc vào thời gian. Khi uống viên metformin hydrochloride theo liều và chế độ phân liều thường dùng trên lâm sàng, nồng độ metformin huyết tương ở trạng thái bền vững đạt được trong 24 – 48 giờ và thường < 1 mcg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nồng độ metformin tối đa trong huyết tương không vượt quá 5 mcg/mL, ngay cả khi dùng liều tối đa.

Chuyển hóa

Sitagliptin phosphate

Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.

Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu 14C, khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không tham gia vào hoạt tính ức chế DPP – 4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa có giới hạn của sitagliptin là CYP3A4 và CYP2C8.

Metformin hydrochloride

Các nghiên cứu liều đơn tiêm tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin được đào thải trong nước tiểu ở dạng không đổi và không được chuyển hóa tại gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) cũng như không được bài tiết qua mật.

Thải trừ

Sitagliptin phosphate

Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin 14C, khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg là xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút.

Sitagliptin được bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter – 3 (hOAT – 3)), là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT – 3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p – glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p – glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.

Metformin hydrochloride

Sự thanh thải ở thận nhiều hơn gần gấp 3,5 lần so với thanh thải creatinine, chứng tỏ metformin được thải trừ chủ yếu qua sự bài tiết ở ống thận. Sau khi uống, xấp xỉ 90% lượng thuốc hấp thu được đào thải qua thận trong 24 giờ đầu với thời gian bán thải tại huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,6 giờ, gợi ý hồng cầu có thể là ngăn phân phối thuốc.

Các đặc tính trên bệnh nhân suy thận

Sitagliptin phosphate

Diện tích dưới đường cong (AUC) của sitagliptin trong huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng có chức năng thận bình thường.

Metformin hydrochloride

Bệnh nhân suy thận có thời gian bán thải metformin kéo dài tại huyết tương và máu, và sự thanh thải tại thận giảm.

Các đặc tính trên bệnh nhân suy gan

Sitagliptin phosphate

Ở bệnh nhân suy gan trung bình (Child – Pugh 7 – 9), giá trị trung bình AUC và Cmax của sitagliptin tăng, lần lượt xấp xỉ 21% và 13%, so với các nhóm chứng tương ứng khỏe mạnh sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg. Các khác biệt này được xem không có ý nghĩa lâm sàng.

Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (Child – Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán, suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.

Metformin hydrochloride

Chưa tiến hành nghiên cứu dược động học của metformin ở bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi

Sitagliptin phosphate

Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65 – 80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.

Metformin hydrochloride

Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu dược động học của metformin có đối chứng ở đối tượng cao tuổi khỏe mạnh cho thấy giảm thanh thải metformin tại huyết tương, thời gian bán thải kéo dài hơn và Cmax tăng so với đối tượng trẻ tuổi. Từ các dữ liệu này, dường như sự thay đổi dược động học của metformin theo tuổi chủ yếu là do thay đổi chức năng thận.

Trẻ em

Chưa tiến hành nghiên cứu Janumet® XR ở bệnh nhân trẻ em.

Chủng tộc, giới tính và chỉ số khối cơ thể (BMI)

Giới tính, chủng tộc và chỉ số khối cơ thể (BMI) không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng đến thông số dược động học của metformin và sitagliptin.

Cách dùng

Janumet XR thường được uống 1 lần/ngày cùng với bữa ăn, tốt nhất là ăn tối, với liều tăng từ từ nhằm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Không được bẻ, làm vỡ, nghiền nát hoặc nhai viên thuốc trước khi nuốt.

Liều dùng

Cá thể hóa liều trị liệu Janumet XR trên cơ sở phác đồ hiện tại, hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc của bệnh nhân.

Liều khuyến cáo

Nên dùng liều khởi đầu của Janumet XR dựa theo phác đồ hiện tại của bệnh nhân. Hiện có sẵn các liều sau đây:

• 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài.
• 50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài.
• 100 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài.

Trị liệu ban đầu

Đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin

Không vượt quá liều khởi đầu khuyến cáo là 100 mg sitagliptin và 1000 mg metformin dạng phóng thích kéo dài.

Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg metformin/ngày.

Viên Janumet XR 100 mg/1000 mg nên uống 2 viên/lần/ngày.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu metformin

Liều khởi đầu thường dùng của Janumet XR là 100 mg sitagliptin cùng với liều metformin đang sử dụng.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu sitagliptin

Liều khởi đầu thường dùng của Janumet XR là 100 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride.

Có thể điều chỉnh liều metformin để đặt được mục tiêu kiểm soát đường huyết. Không nên chuyển sang dùng Janumet XR ở bệnh nhân đang dùng đơn trị liệu sitagliptin với liều điều chỉnh vì suy thận.

Đối với bệnh nhân chuyển trị liệu từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin

Có thể khởi đầu Janumet XR bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: Sitagliptin, metformin hoặc sulfonylurea:

Liều khởi đầu thường dùng của Janumet XR nên cung cấp liều sitagliptin 100 mg/ngày. Nên xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều metformin hiện dùng (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin.

Nên xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể cần giảm liều sulfonylurea ở bệnh nhân hiện dùng hoặc bắt đầu dùng sulfonylurea nhằm làm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea gây ra.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: Sitagliptin, metformin hoặc chất chủ vận PPARγ (nhóm thiazolidinedione):

Liều khởi đầu thường dùng của Janumet XR nên cung cấp liều sitagliptin 100 mg/ngày. Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều metformin hiện dùng (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin.

Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: Sitagliptin, metformin hoặc insulin:

Liều khởi đầu thường dùng của Janumet XR nên cung cấp liều sitagliptin 100 mg/ngày. Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều metformin hiện dùng (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin.

Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể cần giảm liều insulin ở bệnh nhân đang hoặc mới khởi đầu điều trị với insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Chưa có nghiên cứu khảo sát cụ thể tính an toàn và hiệu quả của Janumet XR ở bệnh nhân trước đây đã dùng các thuốc trị tăng đường huyết đường uống khác và đã chuyển sang dùng Janumet XR. Nên thận trọng và có giám sát phù hợp khi có bất kỳ thay đổi nào trong trị liệu đái tháo đường vì có thể xảy ra những thay đổi trong kiểm soát đường huyết.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Sitagliptin phosphate

Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.

Sitagliptin được thẩm tách vừa phải. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13,5% liều dùng được loại bỏ sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng. Vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.

Metformin hydrochloride

Đã xảy ra tình trạng sử dụng quá liều metformin hydrochloride, bao gồm uống các liều cao hơn 50 g. Khoảng 10% trường hợp báo cáo hạ đường huyết, nhưng không xác lập được mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng metformin hydrochloride. Nhiễm toan lactic được báo cáo chiếm gần 32% trường hợp dùng quá liều metformin. Có thể thẩm tách metformin với độ thanh thải đến 170 mL/phút trong điều kiện huyết động học tốt. Do đó, thẩm phân máu có thể hữu ích giúp loại bỏ thuốc tích lũy khỏi cơ thể khi nghi ngờ sử dụng quá liều metformin.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Khi sử dụng thuốc Janumet XR, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp, ADR > 1/100

• Da: Nhiễm nấm da, ban đỏ, mày đay , nhạy cảm với ánh sáng.

• Chuyển hóa: Hạ đường huyết, giảm nồng độ vitamin B12.

• Hô hấp: Ho.

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, khó tiêu , đầy hơi, đau bụng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tiêu hóa: Tiêu chảy, táo bón.

• Da: Ngứa.

• Máu: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt.

• Chuyển hóa: Nhiễm acid lactic.

Không rõ tần suất

• Miễn dịch: Phản ứng quá mẫn (bao gồm phản ứng phản vệ).

• Tiêu hóa: Viêm tuỵ cấp, viêm tuỵ xuất huyết và hoại tử có thể gây tử vong.

• Da và mô dưới da: Phù mạch, phát ban, mày đay, viêm mao mạch, bệnh lý gây tróc da (bao gồm hội chứng Stevens – Johson), bóng nước Pemphigoid.

• Cơ xương và mô liên kết: Đau khớp, đau cơ, đau ở chi, đau lưng.

• Thận: Chức năng thận xấu đi, bao gồm suy thận cấp (đôi khi cần lọc máu).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Janumet XR chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh thận hoặc rối loạn chức nặng thận, gợi ý qua creatinine huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL (nam), ≥ 1,4 mg/dL (nữ) hoặc có hệ số thanh thải creatinine bất thường có thể do bệnh lý như truỵ tim mạch, nhồi máu cơ tim và nhiễm trùng huyết.

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sitagliptin phosphate, metformin hydrochloride hoặc bất kỳ thành phần nào khác của Janumet XR.

• Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do tiểu đường, có hoặc không có hôn mê.

Nên ngưng Janumet XR tạm thời ở bệnh nhân được chụp X quang có tiêm tĩnh mạch chất cản quang gắn iod phóng xạ, vì sử dụng các chất như thế có thể gây thay đổi chức năng thận cấp tính.

Thận trọng khi sử dụng

Janumet XR

Không dùng Janumet XR cho bệnh nhân đái tháo đường type 1 hoặc để điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Viêm tụy

Đã có báo cáo về viêm tụy cấp, bao gồm viêm tụy xuất huyết hoặc hoại tử gây tử vong và không gây tử vong ở bệnh nhân dùng sitagliptin. Nên thông báo cho bệnh nhân biết triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp là đau bụng dữ dội và liên tục. Viêm tụy được ghi nhận phục hồi sau khi ngưng dùng sitagliptin. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng dùng Janumet XR và các thuốc có nghi ngờ khác.

Giám sát chức năng thận

Metformin và sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic tăng theo mức độ suy thận. Chống chỉ định dùng Janumet XR ở bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2).

Nên đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với Janumet XR và sau đó định kỳ ít nhất hàng năm. Nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn ở bệnh nhân được đoán trước sẽ rối loạn chức năng thận và ngưng dùng Janumet XR nếu có bằng chứng suy thận.

Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với sulfonylurea (SU) hoặc với insulin

Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, đã quan sát thấy hạ đường huyết khi dùng sitagliptin và metformin kết hợp với insulin hoặc một thuốc nhóm SU. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU hoặc insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.

Sitagliptin phosphate

Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với sulfonylurea (SU) hoặc với insulin

Trong các thử nghiệm lâm sàng với sitagliptin đơn trị liệu và dùng kết hợp với các thuốc được biết rõ không gây hạ đường huyết (như metformin hoặc chất chủ vận PPARγ – nhóm thiazolidinediones), tỷ lệ các báo cáo hạ đường huyết khi dùng sitagliptin cũng tương tự như ở bệnh nhân dùng placebo. Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, đã quan sát thấy hạ đường huyết khi dùng sitagliptin kết hợp với insulin hoặc một thuốc nhóm SU. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU hoặc do insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.

Phản ứng quá mẫn

Đã có các báo cáo về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng sitagliptin. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens – Johnson. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị với sitagliptin, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng Janumet XR, đánh giá các nguyên nhân tiềm ẩn khác và dùng trị liệu đái tháo đường khác thay thế.

Metformin hydrochloride

Nhiễm toan lactic

Nhiễm toan lactic là biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, có thể xảy ra do tích lũy metformin trong lúc điều trị với Janumet XR có thể gây tử vong khoảng 50% trường hợp. Nhiễm toan lactic cũng có thể xảy ra cùng với một số các tình trạng sinh lý bệnh khác, bao gồm đái tháo đường và bất cứ lúc nào có tình trạng giảm tưới máu mô và giảm oxy trong máu. Nhiễm toan lactic có đặc điểm là tăng lactate trong máu (> 5 mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải với tăng khoảng trống anion và tăng tỷ lệ lactate/pyruvate. Khi metformin được xem là nguyên nhân gây nhiễm toan lactic, thường nồng độ metformin trong huyết tương > 5 ng/mL.

Tỷ lệ nhiễm toan lactic được báo cáo rất thấp ở bệnh nhân dùng metformin hydrochloride. Các trường hợp xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận đáng kể, bao gồm bệnh lý ở thận lẫn giảm tưới máu thận, thường khi có nhiều vấn đề về sức khỏe/phẫu thuật xảy ra cùng lúc và dùng nhiều loại thuốc cùng lúc.

Bệnh nhân suy tim sung huyết cần điều trị bằng thuốc, đặc biệt là người suy tim sung huyết không ổn định hoặc cấp tính có nguy cơ giảm tưới máu và giảm oxy máu, đều tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Nguy cơ nhiễm toan lactic tăng theo mức độ suy thận và tuổi tác bệnh nhân. Do đó, có thể giảm đáng kể nguy cơ nhiễm toan lactic bằng cách giám sát thường xuyên chức năng thận ở bệnh nhân dùng metformin (đặc biệt là người cao tuổi) và dùng liều metformin tối thiểu có hiệu quả.

Không nên khởi đầu điều trị metformin ở bệnh nhân > 80 tuổi trừ khi chức năng thận bình thường vì các bệnh nhân này dễ nhiễm toan lactic hơn. Ngoài ra, ngưng dùng metformin ngay khi có bất kỳ tình trạng liên quan đến giảm oxy máu, mất nước hoặc nhiễm trùng. Do suy chức năng gan có thể hạn chế đáng kể khả năng thải trừ lactate, nên thường tránh dùng metformin ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan.

Bệnh nhân nên cẩn thận tránh uống rượu quá mức khi đang dùng metformin, dù uống trong thời gian ngắn hoặc kéo dài, vì rượu có khả năng làm tăng tác động của metformin hydrochloride lên chuyển hóa lactate. Ngoài ra, nên ngưng dùng metformin tạm thời trước khi chụp X – quang có tiêm chất cản quang đường tĩnh mạch và trước khi được phẫu thuật.

Tình trạng bắt đầu nhiễm toan lactic thường không dễ phát hiện và chỉ kèm theo những triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, giảm hô hấp, tăng tình trạng buồn ngủ và đau bụng. Có thể bị hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và chậm nhịp tim còn chịu được với tình trạng toan hóa rõ rệt hơn.

Hướng dẫn bệnh nhân thông báo cho bác sĩ ngay nếu chúng xảy ra. Nên ngưng dùng metformin cho đến khi giải quyết các tình trạng này. Có thể hữu ích khi đo nồng độ các chất điện giải, thể ceton trong huyết thanh, đường huyết và nếu có chỉ định, đo pH máu, lactate máu và nồng độ metformin trong máu.

Một khi bệnh nhân đã dùng ổn định bất kỳ liều nào của metformin, thì các triệu chứng ở đường tiêu hóa thường gặp khi khởi đầu trị liệu có khả năng không liên quan đến thuốc. Những triệu chứng đường tiêu hóa xảy ra về sau có thể do nhiễm toan lactic hoặc các bệnh nghiêm trọng khác.

Nồng độ lactate trong huyết tương tĩnh mạch lúc đói cao hơn mức tối đa cho phép nhưng < 5 mmol/L ở bệnh nhân dùng metformin không nhất thiết biểu thị tình trạng nhiễm toan lactic mang đến mà có thể là do những cơ chế khác như kiểm soát kém bệnh đái tháo đường hoặc béo phì, vận động thể lực nhiều, các vấn đề kỹ thuật khi lấy mẫu máu. Nên nghĩ đến nhiễm toan lactic ở bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng nhiễm toan chuyển hóa nhưng không có bằng chứng nhiễm toan lactic (ceton niệu và ceton máu).

Nhiễm toan lactic là tình trạng y khoa khẩn cấp, cần được điều trị tại bệnh viện. Cần ngưng dùng metformin ngay khi bệnh nhân bị nhiễm toan lactic và điều trị tức thì bằng các biện pháp nâng đỡ tổng quát. Vì có thể thẩm tách metformin hydrochloride (với độ thanh lọc đến 170 mL/phút trong điều kiện huyết động học tốt), nên khuyến cáo thẩm phân máu tức thì để điều chỉnh tình trạng toan hóa và để loại bỏ lượng metformin tích lũy. Việc điều trị như vậy thường làm mất các triệu chứng và bình phục tức thì.

Hạ đường huyết

Hạ đường huyết không xảy ra ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong các trường hợp sử dụng thuốc như thường lệ, nhưng có thể xảy ra nếu thu nạp không đủ calori để bù đắp tình trạng hoạt động quá mức, hoặc trong lúc dùng đồng thời các thuốc giảm đường huyết khác (như các sulfonylurea và insulin) và rượu (ethanol). Bệnh nhân cao tuổi, yếu sức, suy dinh dưỡng, người thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên, ngộ độc rượu, đặc biệt nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Có thể khó nhận biết tình trạng hạ đường huyết ở người cao tuổi và ở người đang dùng thuốc chẹn thụ thể β – adrenergic.

Sử dụng đồng thời các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc sự thải trừ metformin

Nên cẩn thận khi dùng đồng thời các thuốc có khả năng ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc làm thay đổi đáng kể huyết động học hoặc có thể cản trở sự thải trừ metformin, như là các thuốc cation được đào thải qua sự bài tiết ở ống thận.

Chụp X quang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ (ví dụ chụp đường niệu có tiêm cản quang, chụp đường mật có tiêm cản quang, chụp động mạch và chụp cắt lớp điện toán với chất cản quang tĩnh mạch)

Các thủ thuật chụp X quang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ có thể dẫn đến thay đổi chức năng thận cấp tính và thường liên kết với nhiễm toan lactic ở bệnh nhân dùng metformin. Do đó, nếu dự định tiến hành bất kỳ thủ thuật chụp X quang nào, nên tạm thời ngưng dùng Janumet XR ngay lúc chụp hoặc trước khi tiến hành chụp, cho đến 48 giờ sau khi chụp và chỉ dùng lại thuốc sau khi đánh giá chức năng thận bình thường.

Tình trạng giảm oxy

Trụy tim mạch (sốc) do bất kỳ nguyên nhân, suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các bệnh lý khác có đặc điểm giảm oxy máu thường liên kết với nhiễm axít lactic và cũng có thể gây nitơ huyết do nguyên nhân trước thận (tăng nồng độ các chất thải nitơ trong máu). Nên ngưng trị liệu Janumet XR ngay nếu xảy ra các biến cố như thế.

Phẫu thuật

Nên ngưng dùng Janumet XR tạm thời khi tiến hành bất kỳ phẫu thuật (ngoại trừ các thủ thuật nhỏ không kèm theo hạn chế thu nạp nước và thức ăn) và chỉ dùng trở lại khi bệnh nhân có thể ăn, uống qua đường miệng và chức năng thận đánh giá bình thường.

Uống rượu

Rượu đã được biết rõ có khả năng làm tăng tác động của metformin lên sự chuyển hóa lactate. Do đó, nên cảnh báo bệnh nhân không nên uống rượu nhiều trong thời gian ngắn (cấp tính) hoặc kéo dài (mãn tính) trong khi dùng Janumet XR.

Suy chức năng gan

Do suy chức năng gan thường liên quan với một số trường hợp nhiễm toan lactic, nên thường tránh dùng Janumet XR ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan.

Nồng độ vitamin B12

Dùng metformin có thể làm giảm nồng độ vitamin B12 xuống dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu B12 từ phức hợp yếu tố nội tại – B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu và phục hồi nhanh khi ngưng dùng metformin hoặc thuốc bổ sung vitamin B12. Nên đánh giá các thông số huyết học mỗi năm ở bệnh nhân dùng Janumet XR và kiểm tra, quản lý các thay đổi bất thường rõ rệt. Những người thu nạp hoặc hấp thu không đủ vitamin B12 hoặc calci có khả năng có nồng độ vitamin B12 dưới mức bình thường. Ở các bệnh nhân này, có thể đo nồng độ vitamin B12 huyết thanh thường qui mỗi 2 – 3 năm.

Thay đổi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường type 2 trước đây

Nếu bệnh nhân đái tháo đường type 2 trước đây được kiểm soát tốt với Janumet XR lại có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có bệnh lý lâm sàng (đặc biệt bệnh không rõ ràng và khó xác định), nên đánh giá ngay để tìm bằng chứng nhiễm toan ceton hoặc nhiệm toan lactic. Nên bao gồm đánh giá các chất điện giải và thể ceton trong huyết thanh, glucose máu và nếu được chỉ định, pH máu, lactate, pyruvate và nồng độ metformin trong máu. Phải ngưng Janumet XR ngay và bắt đầu dùng các biện pháp chữa trị phù hợp khác nếu xảy ra tình trạng toan hóa do 1 trong 2 dạng nhiễm toan này.

Không kiểm soát được glucose máu

Khi bệnh nhân đang ổn định với phác đồ trị liệu đái tháo đường nào đó lại gặp stress như sốt, chấn thương, nhiễm trùng hoặc phẫu thuật, thì có thể xảy ra mất kiểm soát đường huyết tạm thời. Vào các thời điểm như thế, có thể cần phải ngưng dùng Janumet XR và tạm thời dùng insulin. Có thể dùng lại Janumet XR sau khi đã qua khỏi đợt cấp tính này.

Sử dụng ở trẻ em

Chưa xác lập tính an toàn và hiệu lực của Janumet XR ở bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi.

Sử dụng ở người cao tuổi

Janumet XR: Vì sitagliptin và metformin được đào thải chủ yếu qua thận và chức năng thận thường giảm khi cao tuổi, nên dùng cẩn thận Janumet XR khi tuổi càng cao. Nên thận trọng khi chọn liều và nên dựa trên sự giám sát cẩn thận và thường xuyên chức năng thận.

Sitagliptin phosphate: Trong các nghiên cứu lâm sàng, tính an toàn và hiệu quả của sitagliptin ở người cao tuổi (> 65 tuổi) tương tự như ở bệnh nhân < 65 tuổi.

Metformin hydrochloride: Không thấy sự khác biệt về đáp ứng điều trị giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Metformin bị đào thải chủ yếu tại thận và vì nguy cơ có phản ứng bất lợi nghiêm trọng đối với thuốc xảy ra cao hơn ở bệnh nhân suy thận, do đó chỉ dùng metformin ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa thực hiện các nghiên cứu về tác động của Janumet XR lên khả năng lái xe và vận hành máy móc hoặc người làm việc trên cao và các trường hợp khác. Tuy nhiên, người ta cho rằng Janumet XR không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc hoặc người làm việc trên cao và các trường hợp khác.

Thời kỳ mang thai

Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt ở phụ nữ có thai dùng Janumet XR hoặc với từng thành phần của thuốc, nên chưa biết rõ tính an toàn của thuốc ở phụ nữ có thai. Như các thuốc uống trị tăng đường huyết khác, không khuyến cáo sử dụng Janumet XR trong thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Do đó, không nên dùng Janumet XR cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác thuốc

Sitagliptin và metformin

Dùng cùng lúc phác đồ nhiều liều sitagliptin (50 mg x 2 lần/ngày) và metformin (1000 mg x 2 lần/ngày) không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin hoặc metformin ở người bệnh đái tháo đường type 2.

Sitagliptin phosphate

Sitagliptin không tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của những thuốc sau đây: Metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin và viên uống ngừa thai. Sitagliptin không ức chế các isozymes CYP là CYP3A4, 2C8 hoặc 2C9. Dựa trên dữ liệu in vitro, người ta cho rằng sitagliptin cũng không ức chế CYP2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6 hoặc gây cảm ứng CYP3A4.

Các thuốc dùng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học sitagliptin bao gồm thuốc trị tăng cholesterol máu (statin, các fibrate, ezetimibe), thuốc kháng tiểu cầu (clopidogrel), thuốc trị tăng huyết áp (thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn thụ thể β, thuốc ức chế kênh canxi, hydrochlorothiazide), thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid (naproxen, diclofenac, celecoxib), trị trầm cảm (bupropion, fluoxetine, sertraline), kháng histamine (cetirizine), ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole), và các thuốc trị rối loạn cương dương (sildenafil).

Diện tích dưới đường cong và trung bình nồng độ đỉnh của digoxin tăng nhẹ khi dùng cùng sitagliptin. Mức độ tăng này không được xem có ý nghĩa lâm sàng. Nên giám sát bệnh nhân dùng digoxin cho thích hợp.

Metformin hydrochloride

Glyburide

Dùng metformin đơn trị kết hợp glyburide không gây bất kỳ thay đổi về dược động học hoặc dược lực học của metformin. AUC và Cmax của glyburide giảm, tuy nhiên biến thiên rất lớn. Vì bản chất dùng chế độ liều dùng duy nhất trong ngày (đơn liều) của nghiên cứu này và nồng độ glyburide trong máu không tương quan với các tác dụng dược lực học, nên ý nghĩa lâm sàng của tương tác này không chắc chắn.

Furosemide

Các thông số dược động học của cả hai thuốc đều bị ảnh hưởng khi dùng chung. Furosemide làm tăng nồng độ metformin huyết tương, Cmax và AUC mà không thay đổi đáng kể sự thanh thải metformin ở thận. Khi dùng với metformin, Cmax, AUC và thời gian bán thải của furosemide đều giảm đến, nhưng không thay đổi đáng kể hệ số thanh thải furosemide ở thận. Chưa có thông tin về tương tác giữa metformin và furosemide khi dùng chung dài hạn.

Nifedipine

Dùng thuốc chung với nifedipine đã làm tăng Cmax của metformin trong huyết tương và AUC, đồng thời làm tăng lượng thuốc thải trong nước tiểu. Tmax và thời gian bán thải không bị ảnh hưởng. Nifedipine làm tăng hấp thu metformin. Metformin có tác dụng không đáng kể lên nifedipine.

Các thuốc làm giảm độ thanh thải metformin

Dùng đồng thời các thuốc gây cản trở hệ thống vận chuyển phổ biến tại ống thận tham gia vào việc thải trừ metformin qua thận (ví dụ, chất vận chuyển cation hữu cơ – 2 (organic cationic transporter – 2 [OCT2])/các chất ức chế MATE (multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors như ranolazine, vandetanib, dolutegravir, và cimetidine) có thể làm tăng tiếp xúc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi sử dụng phối hợp này.

Các thuốc khác

Có những thuốc có khuynh hướng gây tăng đường huyết và có thể gây mất kiểm soát đường huyết, bao gồm nhóm thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, các sản phẩm hormone tuyến giáp, estrogen, viên uống ngừa thai, phenytoin, acid nicotinic, các thuốc cường giao cảm, thuốc ức chế kênh calci và isoniazid. Khi dùng các thuốc này cùng với Janumet XR, phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để duy trì kiểm soát đường huyết phù hợp.

Dược động học của metformin và propranolol, metformin và ibuprofen không bị ảnh hưởng khi dùng chung trong các nghiên cứu về tương tác thuốc với chế độ liều dùng duy nhất ở người tình nguyện khỏe mạnh.

Metformin gắn kết không đáng kể với các protein huyết tương, và do đó không có khả năng tương tác với các thuốc gắn kết nhiều với protein như nhóm salicylate, sulfonamide, chloramphenicol và probenecid, khi so với các thuốc sulfonylurea vốn gắn kết mạnh với các protein huyết thanh.

Bảo quản dưới 30°C.