Chỉ định

Thuốc Herbesser R100 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Ðiều trị tăng huyết áp vô căn (từ nhẹ đến trung bình).
• Ðiều trị đau thắt ngực ổn định.

Dược lực học

Lợi ích điều trị với diltiazem hydrochlorid, như cải thiện sự thiếu máu cục bộ cơ tim và làm giảm huyết áp có thể liên quan tới khả năng làm giãn mạch do ức chế luồng nhập của ion calci vào các tế bào cơ trơn của mạch vành và của các mạch máu ngoại biên.

Tác động lên sự cân bằng giữa cung và cầu oxygen cơ tim

• Cải thiện sự cân bằng giữa cung và cầu oxygen cơ tim: Diltiazem hydrochlorid làm tăng luồng máu ở mạch vành vào các vùng thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách làm giãn động mạch vành chính và các nhánh bên (ở chó).

• Diltiazem hydrochlorid ức chế sự co thắt động mạch vành tim (ở khỉ và người).

• Diltiazem hydrochlorid làm giảm tiêu thụ oxygen ở cơ tim mà không làm giảm lưu lượng tim do làm giảm được hậu gánh và nhịp tim thông qua sự giãn mạch ngoại biên (ở chó).

Tác dụng bảo vệ cơ tim

Diltiazem hydrochlorid giữ vững chức năng tim và sự chuyển hóa năng lượng cơ tim, làm giảm kích thước nhồi máu cơ tim do ức chế sự nhập quá mức ion calci vào tế bào trong trạng thái thiếu máu cục bộ cơ tim (ở chuột cống).

Tác dụng trên huyết áp

• Thuốc hầu như không có tác động đến huyết áp bình thường, khi bị tăng huyết áp, thuốc làm giảm huyết áp từ từ (ở chuột cống và người), thuốc cũng làm giảm sự tăng huyết áp do tập luyện (ở người).

• Diltiazem hydrochlorid làm giảm huyết áp mà không làm giảm dòng máu thận và não (ở chó, người).

• Diltiazem hydrochlorid làm giảm sự phì đại mạch và cơ tim trong khi làm giảm huyết áp (ở chuột cống).

Tác dụng trên nhịp xoang và hệ dẫn truyền của tim

Diltiazem hydrochlorid kéo dài nhẹ các khoảng cách nhịp xoang tự phát, kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ – bó Hiss nhưng không có ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền bó Hiss – tâm thất (trên chó, người)

Dược động học

Hấp thu

Nam giới khỏe mạnh uống một lần một viên Herbesser R100 nồng độ đỉnh huyết tương đạt 14 giờ sau khi uống.

Chuyển hóa

Nam giới, trưởng thành, khỏe mạnh khi uống Diltiazem Hydrochlorid, thuốc sẽ chuyển hóa chủ yếu qua các phản ứng oxy hóa mất amin, oxy hóa mất methyl, mất acetyl và các phản ứng liên hợp.

Thải trừ

Thời gian bán thải khoảng 7 giờ.

Cách dùng

Thuốc Herbesser R100 có dạng viên nang cứng dùng đường uống, không được mở hoặc nhai viên nang.

Liều dùng

Người lớn

Liều dùng thông thường trong điều trị tăng huyết áp vô căn (từ nhẹ tới trung bình):

• Liều uống thông thường cho người lớn là 100 mg – 200 mg Diltiazem Hydrochlorid một lần mỗi ngày.
• Có thể điều chỉnh liều dùng tùy thuộc tuổi và triệu chứng của người bệnh.

Liều dùng thông thường trong điều trị đau thắt ngực ổn định:

• Liều uống thông thường cho người lớn là 100 mg diltiazem hydrochlorid một lần mỗi ngày.
• Trong trường hợp chưa đạt hiệu quả, có thể tăng liều lên 200 mg một lần mỗi ngày.

Liều thường dùng ở người lớn tuổi và bệnh nhân suy gan, thận:

• Nhịp tim phải được kiểm soát, nếu giảm xuống dưới 50 nhịp/phút, không nên tăng liều. Nồng độ trong huyết thanh của Diltiazem Hydrochlorid có thể tăng ở nhóm bệnh nhân này.

• Đau thắt ngực và tăng huyết áp: liều khởi đầu là 100 mg diltiazem hydrochlorid một lần/ngày. Liều điều trị có thể được điều chỉnh tùy thuộc vào tuổi và triệu chứng của bệnh nhân.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng:

Nhịp tim chậm, block hoàn toàn nhĩ – thất, bệnh tim, hạ huyết áp v.v… Các triệu chứng đó cũng được báo cáo như phản ứng có hại.

Điều trị:

Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, cần ngừng ngay Herbesser R100 và sử dụng các biện pháp chữa trị thích hợp sau đây, khi cần thì rút thuốc ra bằng rửa dạ dày.

Trường hợp nhịp tim chậm, block nhĩ – thất hoàn toàn: Dùng atropin sulfat hydrat, isoprenalin v.v. và/hoặc dùng máy tạo nhịp tim.

Bệnh tim, hạ huyết áp: Sử dụng thuốc trợ tim, thuốc tăng huyết áp, truyền dịch v.v… và/hoặc giúp nâng đỡ tuần hoàn.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Khi sử dụng thuốc Herbesser R100 bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tim mạch: Nhịp tim chậm , block nhĩ – thất, nóng đỏ mặt.

• Tiêu hóa: Táo bón, rối loạn dạ dày.

• Thần kinh: Đau đầu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tim mạch: Choáng váng.

• Thần kinh – tâm thần: Khó ở, nhức đầu , nhức đầu âm ỉ.

• Hệ miễn dịch: Phát ban.

• Tiêu hóa: Khó chịu ở dạ dày, táo bón, đau bụng, ợ nóng, chán ăn, buồn nôn.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Tim mạch: Ngừng xoang, hạ huyêt áp, đánh trống ngực, đau ngực, phù.

• Thần kinh – tâm thần: Co rút cơ, yếu mệt, buồn ngủ, mất ngủ.

• Hệ miễn dịch: Ngứa, phát ban loại ban đỏ đa dạng, mày đay .

• Tiêu hóa: Phân mềm, tiêu chảy, khát.

Tần suất chưa rõ

• Tim mạch: Block xoang -nhĩ.

• Thần kinh – tâm thần: Triệu chứng giống Parkinson .

• Hệ miễn dịch: Nhạy cảm với ánh sáng, nổi mụn.

• Máu: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.

• Khác: Tăng sản lợi, vú to ở nam giới, tê cóng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Herbesser R100 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Người bị suy tim sung huyết nghiêm trọng (có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng bệnh tim).

• Người bị block nhĩ thất độ 2 và độ 3 hoặc có hội chứng yếu nút xoang (nhịp xoang chậm liên tục (dưới 50 nhịp/phút), ngừng xoang, block xoang – nhĩ).

• Người có tiền sử quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Người mang thai hoặc có thể đang mang thai.

• Phối hợp với dantrolen (truyền tĩnh mạch). Dùng đồng thời với dantrolen truyền tĩnh mạch có thể gây rung thất.

• Phối hợp với ivabradin.

Thận trọng khi sử dụng

Sử dụng thận trọng cho những người bệnh sau:

• Người có suy tim sung huyết (triệu chứng bệnh có thể trầm trọng thêm).

• Người có nhịp tim đập quá chậm (dưới 50 nhịp mỗi phút ) hoặc có block nhĩ – thất độ 1 (nhịp xoang và dẫn truyền tim có thể bị ức chế quá mức).

• Người bị hạ huyết áp nghiêm trọng (huyết áp có thể giảm hơn nữa).

• Người bi suy gan hoặc thận nặng (Sự chuyển hóa và thải trừ của thuốc có tbể bị kéo dài, làm cho tác dụng của thuốc có thể tăng lên).

• Tăng nguy cơ tắc nghẽn đường tiêu hóa (diltiazem ức chế nhu động ruột).

• Bệnh nhân đái tháo đường tiềm ẩn hoặc rõ ràng (có thể gây tăng glucose máu).

Những thận trọng quan trọng:

• Ngừng đột ngột thuốc đối kháng kênh calci sẽ làm triệu chứng nặng thêm. Trong trường hợp phải ngừng dùng thuốc, cần giảm liều dần dần và theo dõi cẩn thận người bệnh. Dặn dò người bệnh không được tự ý ngừng thuốc nếu chưa xin ý kiến thầy thuốc.

• Khoảng QT bị kéo dài và loạn nhịp thất được báo cáo khi sử dụng với terfenadine cùng với các thuốc chống loạn nhịp khác (dyspiramide phosphate).

• Điều trị bằng diltiazem có thể liên quan đến thay đổi tâm trạng, bao gồm cả trầm cảm. Nhận biết sớm triệu chứng rất quan trọng. đặc biệt ở những bệnh nhân dễ mắc bệnh. Trong những trường hợp này nên ngừng thuốc.

Người cao tuổi:

Hạ huyết áp mạnh là tác dụng không mong muốn với người cao tuổi. Vì vậy sử dụng cần đặc biệt thận trọng, khởi đầu bằng liều thấp hơn và theo dõi người bệnh cẩn thận.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Do tác dụng làm hạ huyết áp của thuốc, nên có thể gặp chóng mặt v.v…, người bệnh cần thận trọng khi tham gia vào các hoạt động có rủi ro lớn đòi hỏi sự tỉnh táo như lái xe, làm việc trên cao, tiếp xúc với máy móc v.v…

Thời kỳ mang thai

Chống chỉ định ở người mang thai hoặc người có thể mang thai (nghiên cứu trên động vật, thấy thuốc này gây quái thai: Bất thường về bộ xương và loạn sản ở chuột nhắt và độc với phôi, gây chết chuột nhắt và chuột cống).

Thời kỳ cho con bú

Không nên dùng thuốc này trong thời kỳ cho con bú. Nếu xét thấy thuốc quá cần cho người mẹ, cần ngừng ngay cho con bú trong suốt thời gian mẹ dùng thuốc (Diltiazem hydrochlorid bài tiết qua sữa mẹ).

Tương tác thuốc

Thuốc có tác dụng chống tăng huyết áp (Thuốc chống tăng huyết áp, các chế phẩm từ acid nitric):

• Dấu hiệu, triệu chứng: Có thể làm tăng tác dụng làm hạ huyêt áp. Nên đo huyết áp định kỳ để điều chỉnh liều.

• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Cách phối hợp này mang lại tác dụng hiệp đồng cộng thêm làm giảm huyết áp.

Thuốc phong bế beta (bisoprolol fumarat, propranol hydrochlorid, atenolol…), chế phẩm của rauwolfia (reserpine, v.v…):

• Dấu hiệu, triệu chứng: Có thể gặp nhịp tim chậm, block nhĩ -thất, block xoang – nhĩ, v.v… Kiểm tra nhịp tim định kỳ và làm điện tâm đồ nếu cần. Nếu có bất thường, cần giảm liều hay ngừng dùng thuốc.

• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Cách phối hợp này mang lại tác dụng hiệp đồng cộng thêm, gây ức chế nhịp xoang và dẫn truyền tim. Phải thận trọng đặc biệt khi phổi hợp 3 loại thuốc ditiazem hydrochlorid với chế phầm digitalis và thuốc phong bế ß hoặc chế phẩm rauwolfia.

Chế phẩm của Digitalis ( Digoxin , methyldigoxin):

• Dấu hiệu, triệu chứng: Có thể gặp nhịp tim chậm, block nhĩ – thất v.v… Các triệu chứng ngộ độc digitalis (buồn nôn, nôn, nhức đầu, choáng váng, thị giác bất thường…) gồm cả những loạn nhịp tim nêu ở trên do tăng nồng độ chế phẩm digitalis trong máu. Làm điện tâm đồ và theo dõi định kỳ độc tính củạ digitalis. Khi cần, định lượng nồng độ chế phẩm digitalis trong máu. Nếu gặp bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Cách phối hợp này tạo tác dụng hiệp đồng cộng thêm, gây ức chế nhịp xoang và dẫn truyền tim. Đặc biệt thận trọng khi phối hợp 3 loại thuốc (diltiazem hydrochlorid, thuốc phong bế ß, digitalis). Ditiazem hydrochlorid làm tăng nồng độ chế phẩm digitalis trong máu.

Thuốc chống loạn nhịp tim (Amiodarone hydrochlorid, mexiletine hydrochlorid v.v…):

• Dấu hiệu, triệu chứng: Có thể gặp nhịp tim chậm, block nhĩ -thất, ngừng xoang v.v… Kiểm tra nhịp tim định kỳ và làm điện tâm đồ nếu cần. Khi có bất thường, cần giảm liều hay ngừng dùng thuốc.

• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Cách phối hợp này tạo tác dụng hiệp đồng cộng thêm, gây ức chế nhịp xoang và dẫn truyền tim.

Aprindin hydrochlorid (thuốc chống loạn nhịp tim):

• Dấu hiệu, triệu chứng: Có thể gặp các triệu chứng do tăng nồng độ của hai thuốc trong máu (nhịp tim chậm, block nhĩ – thất, ngừng xoang, run, choáng váng, mê sảng…). Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng và làm điện tâm đồ nếu cần. Nếu gặp bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Mỗi thuốc ảnh hưởng lên enzyme chuyển hóa (cytochrome P450) và tăng nồng độ trong máu cùa mỗi thuốc.

Thuốc đối kháng calci nhóm dihydropyridin (Nifedipine, amlodipine v.v…):

• Dấu hiệu, triệu chứng: Có thể gặp triệu chứng như tăng tác dụng làm giảm huyết áp, do tăng nồng độ chất đối kháng calci dihydropyridin. Theo dõi định kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu gặp bất thường, cần giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Diltiazem hydrochlorid ức chế enzyme chuyển hóa cùa các thuốc (cytochrome P450) làm tăng nồng độ của những thuốc này trong máu.

Triazolam (thuốc ngủ):

• Có thể gặp những triệu chứng (như kéo dài giấc ngủ) do tăng nồng độ triazolam trong máu.
• Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu gặp bất thường hãy giảm liều hay ngừng dùng thuốc.

Midazolam (thuốc an thần gây ngủ):

• Có thể gặp những triệu chứng (như tăng tác dụng an thần và gây ngủ) do tăng nồng độ midazolam trong máu.
• Theo dõi định kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường hãy giảm liều hay ngừng dùng thuốc.

Carbamazepin (hướng thần chống động kinh, điều trị cơn hưng cảm):

• Có thể xảy ra triệu chứng (buồn ngủ, buồn nôn, nôn, chóng mặt…) do tăng nồng độ carbamazepin trong máu.
• Theo dõi định kỳ các triệu chứng lâm sàng.
• Nếu gặp bất thường hãy giảm liều hay ngừng dùng thuốc.

Selegiline hydrochlorid (chống Parkinson):

• Tác dụng và độc tính của Selegiline hydrochlorid có thể tăng lên.
• Theo dõi định kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu gặp bất thường hãy giảm liều hay ngừng dùng thuốc.

Theophylline (giãn phế quản):

• Có thể gặp những triệu chứng (buồn nôn, nôn, nhức đầu, mất ngủ…) do tăng nồng độ theophylline trong máu.
• Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Cilostazol (thuốc chống kết tập tiểu cầu) :

• Tác dụng của cilostazol có thể tăng lên.
• Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Vinorelbine tartrate (chống u ác tính):

• Tác dụng của vinorelbine tartrate có thể tăng lên.
• Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Cyclosporin (thuốc ức chế miễn dịch):

• Có thể gặp những triệu chứng (rối loạn chức năng thận…) do tăng nồng độ cyclosporine trong máu.
• Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Tacrolimus hydrate (thuốc ức chế miễn dịch):

• Có thể gặp những triệu chứng (rối loạn chức năng thận…) do tăng nồng độ tacrolimus trong máu.
• Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Phenytoin (chống động kinh):

• Có thể gặp những triệu chứng (Thất điều, chóng mặt, rung giật nhãn cầu…) do tăng nồng độ phenytoin trong máu. Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc phenytoin. Tác dụng của diltiazem hydrochlorid có thể giảm.

• Diltiazem hydrochlorid ức chế enzyme chuyển hóa của phenytoin (cytochrome P450) và làm tăng nông độ của phenytoin trong máu. Hơn nữa, phenytoin có thể làm tăng chuyển hóa của diltiazem hydrochlorid, nên làm giảm nồng đô của thuốc trong máu.

Cimetidine (thuốc đối kháng thụ thể H2):

• Có thể gặp những triệu chứng (làm tăng tác dụng giảm huyết áp, nhịp tim chậm.

• Các thuốc này gây ức chế enzyme chuyển hóa (cytochrome P450) của cimetidine.

Thuốc ức chế HIV protease (ritonavir):

• Có thể gặp những triệu chứng (làm tăng tác dụng giảm huyẽt áp, nhịp tim chậm do tăng nồng độ diltidazem hydrochlorid trong máu. Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng và điện tâm đồ nếu cần. Nếu có bất thường nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

• Các thuốc này gây ức chế enzyme chuyển hóa (cytochrome P450) của diltiazem hydrochlorid, hậu quả là làm tăng nồng độ diltiazem.

Rifampicin (Chống lao):

• Tác dụng của diltiazem hydrochlorid có thể giảm. Theo dõi thường kỳ các triệu chứng lâm sàng và định lượng nồng độ diltiazem hydrochlorid trong máu. Nếu gặp bất thường, cần có biện pháp thích hợp, như chuyển sang các thuổc khác hoặc tăng liều diltiazem hydrochlorid.

• Rifampicin gây cảm ứng enzyme chuyển hóa diltiazem hydrochlorid (cytochrome P450) làm giảm nồng độ diltiazem hydrochlorid trong máu.

Thuốc mê (isoflurane, enflurane, halothane):

• Có thể gặp nhịp tim chậm, block nhĩ -thất, ngừng xoang v.v… Làm điện tâm đồ định kỳ. Nếu có bất thường, cần giảm liều hay ngừng một hoặc cả hai thuốc.

• Cách phối hợp này mang lại tác dụng hiệp đồng cộng thêm gây ức chế nhịp xoang và ức chế dẫn truyền tim.

Thuốc giãn cơ (pancuronium bromid, vecuronium bromid):

• Tác dụng của thuốc giãn cơ có thể tăng lên. Thận trọng với tác dụng của thuốc giãn cơ, nếu gặp bất thường, cần giảm liều hay ngừng cả hai thuốc.

• Diltiazem ức chế sự giải phóng acetylcholine từ các ngọn dây thần kinh tiền sy náp của chỗ nối thần kinh – cơ.

Fingolimod hydrochlorid:

• Chậm nhịp tim trầm trọng hoặc ngừng tim có thể xảy ra do sử dụng đồng thời diltiazem trong quá trình khởi đầu sử dụng fingolimod hydrochlorid.

• Cả hai thuốc diltiazem hydrochlorid và fingolimod hydrochlorid đều có thể làm giảm nhịp tim gây ngừng tim.

Simvastatin:

• Có thể gặp tiêu cơ vân hay loạn dưỡng cơ do tăng nồng simvastatin trong máu, cằn theo dõi triệu chứng lâm sàng thường kỳ. Nêu gặp bất thường, nên ngừng điều trị.

• Diltiazem hydrochlorid có thể gây ửc chế enzyme chuyển hóa (cytochrome P450) các thuốc này, dẫn đến làm tăng nồng độ các thuốc này trong máu.

Dantrolen (truyền tĩnh mạch):

• Tử vong do rung thất chết người đã được phát hiện khi dùng đồng thời verapamil truyền tĩnh mạch và dantrolen.

• Phối hợp thuốc đối kháng kênh calci và dantrolen rất nguy hiểm.

Thuốc đối kháng thụ thể alpha:

• Tăng tác dụng hạ huyết áp. Cân nhắc phối hợp diltiazem và thuốc đối kháng thụ thể alpha và cần theo dõi chặt chẽ huyết áp.

• Phối hợp với thuốc đối kháng thụ thể alpha có thể làm hạ huyết áp trầm trọng.

Acetylsalicylat:

• Tăng nguy cơ chảy máu do tăng tác dụng chống tập kết tiểu cầu

• Có thể phối hợp đồng tbời với acetylsalicylat với diltiazem nhưng phải theo dõi cẩn thận.

Thuốc cản quang X rav:

• Tác dụng trên tim mạch, ví dụ tình trạng tụt huyết áp khi tiêm tĩnh mạch nhanh thuốc cản quang có thể tăng trên bệnh nhân sử dụng diltiazem.

• Đặc biệt thận trọng khi bệnh nhân dùng đồng thời diltiazem và thuốc cản quang.

Lithium: Nguy cơ tăng độc tính của lithium.

Các statin:

• Nguy cơ bệnh cơ và globin cơ niệu kịch phát tăng khi phối hợp diltiazem với các statin chuyển hóa bởi CYP3A4 (như atorvastatin, fluvastatin và simvastatin). Cần điều chỉnh liều của các statin. Nếu cần, nên dùng các statin không chuyển hóa bởi CYP3A4 (như pravastatin).

• Diltiazem là chất ức chế CYP3A4 và gây tăng AUC của một số statin.

Corticosteroid (methylprednisolon):

• Thận trọng khi bắt đầu điều trị bằng methylprednisolon. Điều chỉnh liều methylprednisolon nếu cần thiết.

• Diltiazem gây tăng nồng độ methylprednisolon (do ức chế CYP3A4 và có thể ức chế P glycoprotein).

Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C. Bảo quản tránh ẩm sau khi mở hộp.