Chỉ định

Thuốc Glucovance 500mg/2,5mg chỉ định điều trị đái tháo đường type II ở người lớn:

• Dùng khi chế độ ăn, tập thể dục và đơn trị với metformin hoặc glibenclamid không kiểm soát được đường huyết.
• Dùng thay thế phác đồ điều trị kết hợp trước đó với metformin và glibenclamid ở bệnh nhân có đường huyết ổn định và được kiểm soát tốt.

Dược lực học

Metformin là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm glucose huyết tương cơ bản và sau khi ăn. Metformin không kích thích sự tiết insulin nên không gây hạ đường huyết.

Metformin có thể tác dụng qua 3 cơ chế:

• (1) Giảm sự tân tạo glucose ở gan bằng cách ức chế tân tạo glucose và thoái hoá glycogen.
• (2) Tăng sự nhạy cảm của insulin của mô cơ, gia tăng hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại biên.
• (3) Làm chậm hấp thu glucose ở ruột.

Metformin kích thích tổng hợp glycogen ở tế bào thông qua tác động lên glycogen synthase. Metformin còn làm tăng khả năng vận chuyển của các loại vận chuyển glucose qua màng (GLUT).

Ngoài tác động trên đường huyết, metformin còn tác động có lợi cho chuyển hóa lipid như giảm cholesterol toàn phần, LDL-C và triglycerid (được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng).

Glibenclamid là một sulphonylurea thế hệ 2 có thời gian bán thải trung bình. Glibenclamid gây hạ đường huyết cấp bằng cách kích thích giải phóng insulin từ tế bào beta còn chức năng ở đảo Langerhans của tuyến tụy.

Sự kích thích bài tiết insulin của glibenclamid nhằm đáp ứng với bữa ăn có tầm quan trọng lớn vì glibenclamid giúp gia tăng đáp ứng kích thích insulin sau bữa ăn. Sự gia tăng đáp ứng insulin sau bữa ăn và sự bài tiết C-peptide tồn tại sau khi điều trị ít nhất 6 tháng.

Metformin và glibenclamid có cơ chế và vị trí tác động khác nhau nhưng tác dụng bổ sung cho nhau. Glibenclamid kích thích tuyến tụy bài tiết insulin, trong khi metformin làm giảm sự đề kháng của tế bào đối với insulin bằng cách tác động lên sự nhạy cảm insulin ngoại biên (cơ xương) và ở gan.

Dược động học

Metformin

Hấp thu: Sau khi uống một liều metformin, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được sau 2.5 giờ (Tmax). Sinh khả dụng tuyệt đối của viên metformin 500 mg hoặc 850 mg khoảng 50 – 60%. Sự hấp thu của metformin là bão hoà và không hoàn toàn.

Phân bố: Metformin liên kết với protein huyết tương không đáng kể và có thể phân bố vào hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình từ 63 – 276 L.

Chuyển hoá: Metformin không được chuyển hóa.

Thải trừ: Sau khi uống thuốc, phần không hấp thu được thải trừ qua phân khoảng 20 – 30%. Metformin được đào thải qua thận, độ thanh thải ở thận là > 400 ml/phút. Thời gian bán thải khả kiến khoảng 6,5 giờ.

Glibenclamid

Hấp thu: Glibenclamid được hấp thu nhiều (> 95%) sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tưong đạt được sau khoảng 4 giờ.

Phân bố: Glibenclamid liên kết mạnh với albumin huyết tương (99%).

Chuyển hoá: Glibenclamid được chuyển hóa hoàn toàn ở gan thành 2 chất chuyển hóa.

Đào thải: GIibendamid được bài tiết ở dạng chất chuyển hóa qua mật (60%) và nước tiểu (40%), đào thải hoàn toàn trong vòng 45 – 72 giờ.

Cách dùng

Số lần dùng thuốc phụ thuộc vào liều lượng của từng bệnh nhân:

• 1 lần/ngày: Dùng vào bữa điểm tâm sáng, đối với liều 1 viên/ngày.

• 2 lần/ngày: Buổi sáng và tối, đối với liều 2 hoặc 4 viên/ngày.

• 3 lần/ngày: Buổi sáng, trưa và tối, đối với liều 3 viên/ngày.

Nên uống thuốc vào bữa ăn. Số lần dùng thuốc nên được điều chỉnh dựa trên thói quen ăn uống của từng bệnh nhân. Sau khi uống thuốc, phải ăn một bữa ăn chứa một lượng carbonhydrate cao đủ để ngăn khởi phát cơn hạ đường huyết.

Liều dùng

Người lớn

Khởi đầu điều trị: 1 viên/lần/ngày. Để tránh hạ đường huyết, liều khởi đầu không được vượt quá liều hằng ngày của metformin hoặc glybenclamid đã dùng trước đó.

Thay thế phác đồ điều trị kết hợp trước đó với metformin và glibenclamid: Bắt đầu với liều tương đương liều của metformin và glibenclamid trước đây trên từng cá thể; liều lượng được tăng từ từ dựa trên kết quả xét nghiệm đường huyết.

Điều chỉnh liều: Liều lượng nên được điều chỉnh mỗi 2 tuần hoặc lâu hơn, lượng gi tăng là 1 viên/lần phụ thuộc kết quả xét nghiệm đường huyết. Sự tăng liều từ từ có thể giúp dung nạp ở dạ dày ruột và ngăn ngừa khởi phát cơn hạ đường huyết.

Liều tối đa: 2000 mg metformin hydrochlorid/ 20 mg glibenclamid mỗi ngày.

Người cao tuổi

Liều khởi đầu: 1 viên/ngày.

Điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận.

Trẻ em

Không khuyến cáo chỉ định Glucovance cho trẻ em.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều cũng có thể gây hạ đường huyết gấp do sự hiện diện của sulphonylurea.

Sử dụng quá liều hoặc sự tồn tại đồng thời của những yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến nhiễm acid lactic do sự hiện diện của metformin. Nhiễm acid lactic là trường hợp cấp cứu y khoa và phải được điều trị tại bệnh viện. Điều trị hữu hiệu nhất là lấy đi lactat và metformin bằng thẩm tách máu.

Sự thanh thải huyết tương của glibenclamid có thể kéo dài ở những bệnh nhân có bệnh về gan. Vì glibenclamid liên kết mạnh với protein nên không bị loại bỏ bằng thẩm tách.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Các tác dụng không mong muốn khi dùng Glucovance 500mg/2,5mg mà bạn có thể gặp.

Thường gặp, ADR > 1/100

• Thần kinh: Rối loạn vị giác.

• Tiêu hoá: Nôn, buồn nôn, tiêu chảy , đau bụng và chán ăn.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tiết niệu: Tăng nồng độ creatinin và ure huyết thanh nhẹ – trung bình.

• Chuyển hoá và dinh dưỡng: Rối loạn chuyển hóa porphyrin gan, loạn chuyển hóa porphyrin biểu hiện ở da.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Điện giải: Giảm natri huyết.

• Máu và hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết, bất sản tuỷ xương, giảm toàn thể huyết cầu.

• Da và mô dưới da: Ngứa , mày đay, ban sần, viêm mạch dị ứng da hoặc nội tạng, ban đỏ đa hình, viêm da tróc mảnh, nhạy cảm ánh sáng, mày đay tiến triển nặng.

• Chuyển hoá và dinh dưỡng: Nhiễm acid lactic, giảm hấp thu vitamin B12 kèm giảm nồng độ trong huyết thanh khi dùng metformin lâu dài (lưu ý ở bệnh nhân bị thiếu máu hồng cầu khổng lồ), phản ứng tương tự disulfiram khi dùng chung với rượu.

• Gan mật: Bất thường xét nghiệm chức năng gan, viêm gan.

Không rõ tần suất

• Mắt: Rối loạn thị giác thoáng qua.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Thuốc Glucovance 500mg/2,5mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Dị ứng với metformin hydrochlorid, glibenclamid, các sulfonylurea khác, các thuốc có cấu trúc sulfonamid hoặc bất cứ tá dược nào trong thành phần thuốc.

• Đái tháo đường type I (đái tháo đường phụ thuộc insulin), nhiễm toan thể ceton, tiền hôn mê đái tháo đường.

• Suy thận hoặc suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút).

• Các trường hợp cấp tính có khả năng làm biến đổi chức năng thận như: Mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc, tiêm tĩnh mạch chất cản quang có iod.

• Bệnh cấp tính hay mạn tính mà gây thiếu oxy mô: Suy hô hấp, suy tim, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc.

• Suy gan.

• Nhiễm độc rượu cấp tính, nghiện rượu.

• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

• Phụ nữ đang cho con bú.

• Kết hợp với miconazole.

Thận trọng khi sử dụng

Nhiễm acid lactic

Là một biến chứng rất hiếm gặp nhưng nghiêm trọng (nguy cơ tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời), có thể xảy ra do tích lũy metformin và chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận đáng kể.

Cần đánh giá các yếu tố nguy cơ như bệnh đái tháo đường không kiểm soát tốt, nhiễm ceton, nhịn đói kéo dài, nghiện rượu, suy gan và bất kỳ điều kiện nào liên quan tình trạng thiếu oxy mô để phòng ngừa và giảm tỷ lệ nhiễm acid lactic cho bệnh nhân.

Chẩn đoán: Nguy cơ nhiễm acid lactic phải được xem xét trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu không đặc hiệu như vọp bẻ cơ với các rối loạn tiêu hóa như đau bụng, suy nhược trầm trọng.

Sau đó là các triệu chứng như hơi thở có mùi acid, đau bụng, hạ thân nhiệt, hôn mê. Các kết quả chẩn đoán cận lâm sàng bao gồm giảm pH máu, nồng độ huyết tương trên 5 mmol/l và tăng khoảng anion, tỷ lệ lactate/pyruvate.

Nếu nghi ngờ bị nhiễm toan chuyển hóa, nên ngưng thuốc và bệnh nhân cần được nhập viện ngay lập tức.

Hạ đường huyết

Vì thành phần có chứa sulphonylurea, Glucovance có nguy cơ gây khởi phát cơn hạ đường huyết. Tăng liều thuốc từ từ có thể ngăn ngừa tình trạng này.

Chỉ nên chỉ định điều trị nếu bệnh nhân dùng bữa đúng giờ, đều đặn (bao gồm cả bữa sáng) và lượng carbohydrate nạp vào đều đặn. Nguy cơ hạ đường huyết tăng khi ăn muộn, khẩu phần carbohydrate không đủ hoặc không cân đối, sau khi tập thể dục cường độ cao hoặc kéo dài, khi uống rượu hoặc phối hợp với tác nhân hạ đường huyết khác.

Chẩn đoán:

Các triệu chứng hạ đường huyết gồm đau đầu, đói, buồn nôn, nôn, cực kỳ mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ , bồn chồn, hung hăng, giảm tập trung và phản ứng, trầm cảm , lẫn lộn, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn thị giác, run rẩy, liệt và dị cảm, chóng mặt, mê sảng, co giật, ngủ gà, hôn mê, thở nông và nhịp tim chậm; ngoài ra do sự điều hòa ngược gây ra bởi sự hạ đường huyết nên có thể xuất hiện đổ mồ hôi, sợ hãi, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, hồi hộp, đau thắt ngực, loạn nhịp tim…

Tuy nhiên, những triệu chứng này có thể không được phát hiện khi hạ đường huyết diễn tiến chậm, bệnh nhân mắc bệnh thần kinh tự chủ hoặc khi uống thuốc chẹn beta, clonidine, reserpine, guanethidine hoặc chất kích thích giao cảm.

Xử lý:

Nếu bị hạ đường huyết trung bình không gây mất ý thức hoặc không có biểu hiện thần kinh nên được xử lý bằng cách uống đường ngay. Phải đảm bảo chỉnh liều và/ hoặc thay đổi kiểu bữa ăn.

Nếu hạ đường huyết nghiêm trọng kèm hôn mê, co giật, có dấu hiệu thần kinh khác thì cần điều trị cấp cứu y tế ngay bằng cách tiêm tĩnh mạch glucose, sau đó nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện.

Nếu bệnh nhân bị hạ đường huyết nghiêm trọng và lặp lại nhiều lần, cần lựa chọn liệu pháp điều trị đái tháo đường khác.

Các yếu tố tạo điều kiện cho hạ đường huyết: Dùng đồng thời với rượu, đặc biệt là lúc nhịn đói; bệnh nhân từ chối (đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi) hoặc không có khả năng hợp tác; suy dinh dưỡng , ăn uống không đều, bỏ bữa, nhịn đói, hoặc ăn kiêng; mất cân bằng giữa tập luyện thể chất và lượng carbonhydrat ăn vào; suy thận; suy gan nặng; dùng quá liều Glucovance; rối loạn nội tiết như suy tuyến giáp, suy tuyến yên và tuyến thượng thận; dùng đồng thời với một số loại thuốc khác.

Đối với bệnh nhân suy gan hay suy thận nặng, dược động học hoặc dược lực học của Glucovan có thể thay đổi ở các bệnh nhân này, vì thế nếu có hạ đường huyết ở những bệnh nhân này thì có thể hạ đường huyết kéo dài, và phải điều trị thích hợp.

Bệnh nhân cần tuân thủ chế độ ăn, tập luyện thể dục đều đặn và kiểm tra đường huyết thường xuyên.

Mất cân bằng đường huyết

Trong trường hợp phẫu thuật hoặc bất cứ nguyên nhân nào gây mất bù đái tháo đường, nên thay Glucovance bằng liệu pháp insulin tạm thời.

Các triệu chứng của tăng đường huyết gồm: Tăng đi tiểu, khát nước dữ dội và khô da.

Chức năng thận

Vì metformin được bài tiết qua thận nên cần xác định độ thanh thải creatinin trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó: Ít nhất 1 lần/năm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, ít nhất 2 – 4 lần/năm ở bệnh nhân có mức creatinin huyết thanh ở giới hạn trên bình thường và người cao tuổi.

Suy giảm chức năng thận ở người lớn tuổi thường xảy ra và không có triệu chứng. Nên thận trọng trong khi bắt đầu điều trị tăng huyết áp hoặc dùng thuốc lợi tiểu, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).

Sử dụng các chất cản quang có chứa iod

Sử dụng các chất cản quang chứa iod đường tĩnh mạch có thể dẫn đến suy thận, gây tích tụ metformin và tăng nguy cơ nhiễm acid lactic.

Tùy vào chức năng thận, phải ngưng sử dụng Glucovance 48 giờ trước hoặc ngay thời điểm xét nghiệm và không sử dụng lại cho tới 48 giờ sau đó, chỉ dùng lại sau khi chức năng thận đã được đánh giá lại và cho thấy trở lại bình thường.

Sử dụng đồng thời glibenclamid với các thuốc khác

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời glibenclamid với rượu, phenylbutazone hoặc danazol.

Các bệnh nhiễm trùng

Thận trọng nếu bệnh nhân đang mắc các bệnh nhiễm trùng như cảm cúm , nhiễm trùng hô hấp hoặc nhiễm trùng đường tiểu.

Phẫu thuật

Vì Glucovance chứa metformin, phải ngưng thuốc 48 giờ trước khi phẫu thuật theo chương trình, có gây mê toàn thân, gây tê ngoài màng cứng hoặc tủy sống và chỉ sử dụng lại sau khi chức năng thận trở lại bình thường (ít nhất sau 48 giờ).

Những lưu ý khác

Những bệnh nhân thừa cân nên tiếp tục chế độ ăn uống hạn chế năng lượng và tập thể dục thường xuyên.

Các xét nghiệm theo dõi bệnh đái tháo đường (glucose huyết, HbA1c) phải được thực hiện định kỳ.

Chỉ định sulphonylurea cho bệnh nhân thiếu G6PD có thể gây thiếu máu tán huyết.

Glucovance có chứa lactose, chống chỉ định cho bệnh nhân mắc galactose huyết bẩm sinh, hội chứng kém hấp thu glucose-galactose hoặc thiếu lactase.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân có thể bị hạ đường huyết khi dùng thuốc nên cần thận trọng nếu lái xe hoặc vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Thông báo cho bác sĩ nếu đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai. Nếu phát hiện có thai trong khi đang dùng Glucovance thì phải tham khảo ý kiến của bác sĩ.

Thời kỳ cho con bú

Không dùng Glucovance nếu đang cho con bú.

Tương tác thuốc

Sự kết hợp chống chỉ định

Liên quan đến glibenclamid: Miconazole (dùng đường toàn thân, gel nhầy đường miệng) tăng tác dg toàn thân, gel n có thể khởi phát các biểu hiện hạ đường huyết hoặc hôn mê.

Sự kết hợp không khuyên dùng

Liên quan đến sulfonylurea:

• Rượu: Tác dụng chống nghiện rượu (không dung nạp rượu), đặc biệt đối với chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid. Tăng phản ứng hạ đường huyết (ức chế phản ứng bồi hoàn), có thể dễ dàng khởi phát hôn mê hạ đường huyết. Tránh sử dụng rượu hoặc thuốc chứa cồn.

• Phenylbutazone (dùng đường toàn thân): Làm tăng tác dụng hạ đường huyết của sulfonylurea.

Liên quan đến tất cả các thuốc điều trị đái tháo đường:

• Danazol: Nếu bắt buộc phải kết hợp thì cần cảnh báo cho bệnh nhân và tăng cường tự kiểm tra đường huyết. Có thể điều chỉnh liều thuốc điều trị đái tháo đường trong quá trình điều trị với danazol và sau khi ngừng sử dụng.

Liên quan đến metformin:

• Rượu: Tăng nguy cơ nhiễm acid lactic khi ngộ độc rượu cấp tính, đặc biệt trong trường hợp nhịn đói hoặc suy dinh dưỡng, suy tế bào gan. Tránh dùng thức uống hoặc thuốc chứa cồn.

Những kết hợp cần thận trọng

Liên quan đến tất cả các tác nhân trị đái tháo đường:

• Chlorpromazine: Ở liều cao (100 mg/ngày) có thể làm tăng đường huyết. Thận trọng khi dùng, cảnh báo cho bệnh nhân và tăng cường tự kiểm tra đường huyết. Có thể điều chỉnh liều thuốc điều trị đái tháo đường trong quá trình điều trị với thuốc an thần và sau khi ngừng sử dụng.

• Corticosteroid (glucocorticoid) và tetracosactide (dùng đường toàn thân và tại chỗ): Làm tăng đường huyết, thỉnh thoảng kèm chứng đa ceton (giảm dung nạp carbohydrate với corticosteroid). Thận trọng khi dùng, cảnh báo cho bệnh nhân và tăng cường tự kiểm tra đường huyết. Có thể điều chỉnh liều thuốc điều trị đái tháo đường trong quá trình điều trị với corticosteroid và sau khi ngừng sử dụng.

• Chất chủ vận beta-2: Làm tăng đường huyết do chất chủ vận beta-2. Thận trọng khi dùng, cảnh báo cho bệnh nhân, tăng cường tự kiểm tra đường huyết và có thể chuyển qua điều trị bằng insulin.

• Các thuốc ức chế men chuyển (captopril, enalapril): Các thuốc ức chế men chuyển có thể gây hạ đường huyết. Nếu cần thiết có thể điều chỉnh liều lượng Glucovance trong quá trình điều trị với thuốc ức chế men chuyển và cho tới khi ngừng sử dụng.

Liên quan đến metformin:

• Thuốc lợi tiểu: Nhiễm acid lactic do metformin được khởi phát bởi bất kỳ tình trạng suy chức năng thận, liên quan đến thuốc lợi tiểu và đặc biệt là lợi tiểu quai.

• Chất cản quang có iod: Sử dụng các chất cản quang chứa iod đường tĩnh mạch có thể dẫn đến suy thận, gây tích tụ metformin và tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Tùy vào chức năng thận, phải ngưng sử dụng Glucovance 48 giờ trước hoặc ngay thời điểm xét nghiệm và không sử dụng lại cho tới 48 giờ sau đó, chỉ dùng lại sau khi chức năng thận đã được đánh giá lại và cho thấy trở lại bình thường.

Liên quan đến glibenclamid:

• Chất chẹn beta: Tất cả các chất chẹn beta che giấu dấu hiệu hạ đường huyết như hồi hộp và tim đập nhanh; hầu hết các chất chẹn beta không chọn lọc trên tim làm gia tăng tỷ lệ mắc phải và mức độ trầm trọng của hạ đường huyết. Cảnh báo cho bệnh nhân và tăng cường tự kiểm tra đường huyết, đặc biệt là lúc bắt đầu điều trị.

• Fluconazole: Tăng thời gian bán thải của sulfonylurea, có thể khởi phát biểu hiện hạ đường huyết. Thận trọng khi dùng, cảnh báo cho bệnh nhân và tăng cường tự kiểm tra đường huyết. Có thể điều chỉnh liều thuốc điều trị đái tháo đường trong quá trình điều trị với fluconazole và sau khi ngừng sử dụng.

• Bosentan: Làm giảm nồng độ huyết tương của glibenclamid. Có báo cáo nguy cơ làm tăng men gan ở bệnh nhân dùng đồng thời glibenclamid và bonsentan.

• Các thuốc gắn acid mật: Có thể làm giảm nồng độ glibenclamid trong huyết tương, dẫn đến giảm tác dụng hạ đường huyết của glibenclamid (nên uống Glucovance ít nhất 4 giờ trước khi dùng thuốc gắn acid mật).

Các tương tác khác: Kết hợp cần cân nhắc.

Liên quan tới glibenclamid:

• Desmopressin: Làm giảm tác dụng chống lợi tiểu của thuốc.

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.