Chỉ định

Esseil được chỉ định để điều trị tăng huyết áp .

Dược lực học

Tên chung quốc tế: Cilnidipin .

Nhóm dược lý: Thuốc chống tăng huyết áp, chất đối kháng kênh calci. Mã ATC: C08CA14.

1. Tác dụng chống tăng huyết áp:

(1) Trong nhiều mô hình khác nhau về tăng huyết áp trên động vật (chuột cống tăng huyết áp tự phát, chuột cống và chó tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận, chuột cống tăng huyết áp do muối DOCA và chuột cống tăng huyết áp tự phát dễ đột quỵ), một liều đơn cilnidipin dùng đường uống cho thấy tác dụng hạ huyết áp từ từ và kéo dài phụ thuộc ở liều 1 mg/kg hoặc cao hơn. Ngược lại, nó cho thấy tác dụng hạ huyết áp yếu ở chuột cống có huyết áp bình thường.

Thời gian tác dụng không kéo dài khi dùng một liều cao quá mức. Ở chó tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận, cilnidipin cho thấy tác dụng cộng thêm khi được dùng đồng thời với một thuốc chẹn Beta hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin.

(2) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát dễ đột quỵ và ở chó tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận, các liều cilnidipin lặp lại dùng đường uống có tác dụng làm hạ huyết áp ổn định mà không cho thấy sự giảm dần. Ngừng dùng cilnidipin không gây hồi ứng về huyết áp.

(3) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát tỉnh táo và không bị kiềm chế, cilnidipin không làm tăng nhịp tim trong khi hạ huyết áp. Cilnidipin không làm tăng nồng độ noradrenaline huyết tương trong khi hạ huyết áp, cũng không làm giảm đáng kể nồng độ này như đã gây ra do thuốc phong bế adrenergic guanethidine sulfat). Cilnidipin không gây hạ huyết áp tư thế đứng, mặc dù thuốc phong bế hạch (pentolinium) đã gây ra trong nghiệm pháp bàn nghiêng (tilt test) sử dụng thỏ.

(4) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, một liều đơn cilnidipin mỗi ngày dùng đường uống cho thấy tác dụng hạ huyết áp được duy trì trong 24 giờ và vẫn còn rõ rệt vào sáng sớm hôm sau. Phân tích phổ năng lượng của các khoảng R-R trong điện tâm đồ 24 giờ đã phát hiện là cilnidipin không làm tăng hoạt tính giao cảm hoặc nhịp tim ở dạng đáp ứng phản xạ đối với sự giảm huyết áp.

2. Tác dụng ức chế trên đáp ứng tăng huyết áp gây ra do stress:

(1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát tỉnh táo và không bị kiềm chế, cilnidipin ức chế sự tăng huyết áp và nồng độ norepinephrine trong huyết tương gây ra do stress lạnh. Cilnidipin còn ức chế sự tăng huyết áp gây ra do stress phản lực không khí (stress tinh thần) ở chuột cống.

(2) Ở những người nam tình nguyện trưởng thành khỏe mạnh có huyết áp tăng 20% hoặc cao hơn trong thử nghiệm stress lạnh, cilnidipin đã ức chế sự tăng huyết áp gây ra do stress lạnh.

3. Tác dụng ức chế trên đáp ứng tăng huyết áp gây ra do kích thích giao cảm:

(1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát được chọc tủy sống, cilnidipin ức chế sự tăng huyết áp gây ra do kích thích giao cảm bằng điện.

(2) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát với động mạch mạc treo ruột được cô lập và truyền dịch, cilnidipin cũng ức chế sự phóng thích norepinephrine gây ra do kích thích giao cảm bằng điện.

4. Tác dụng trên tuần hoàn não:

(1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát, cilnidipin không làm giảm lưu lượng máu não ngay cả khi dùng liều làm giảm huyết áp 30-40% ở chuột cống. Cơ chế tự điều hòa lưu lượng máu não vẫn được duy trì thỏa đáng trong khi huyết áp giảm xuống.

(2) Ở bệnh nhân tăng huyết áp bị làm phức tạp thêm do bệnh mạch máu não, lưu lượng máu não vẫn được duy trì trong khi huyết áp được giảm xuống.

5. Tác dụng trên chức năng tim:

(1) Ở chó, cilnidipin làm giảm nhịp tim và co cơ tim ở các liều cao hơn liều gây tăng lưu lượng máu động mạch.

(2) Ở chỗ được gây mê mở ngực, cilnidipin làm giảm sự tiêu thụ oxy của cơ tim ở liều gây hạ huyết áp. Tại thời điểm này, cilnidipin không gây nhịp tim nhanh, cũng không ảnh hưởng đến sự co bóp của tim.

(3) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, cilnidipin không ảnh hưởng đến nhịp tim trong khi huyết áp giảm, và ở những bệnh nhân có tỷ lệ tim-ngực (CTR) bất thường, cilnidipin làm cải thiện tỷ lệ tim – ngực.

6. Tác dụng trên chức năng thận:

(1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát được gây mê, cilnidipin làm tăng thể tích nước tiểu, lưu lượng máu qua thận và tốc độ lọc của cầu thận ở liều gây hạ huyết áp. Cilnidipin cũng làm tăng thể tích nước tiểu, lưu lượng máu qua thận và tốc độ lọc của cầu thận khi chức năng thận bị giảm do endothelin.

(2) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, cilnidipin không ảnh hưởng đến chức năng thận trong khi huyết áp được giảm xuống.

7. Tác dụng trên rối loạn tim mạch liên quan với tăng huyết áp

(1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát dễ đột quỵ, một liều đơn cilnidipin hàng ngày đã ngăn chặn sự xuất hiện đột quỵ và cải thiện tỷ lệ sống sót. Ngoài ra, cilnidipin còn làm giảm sự phì đại tim (trọng lượng tim tăng), dày thành thất trái, xơ hóa cơ tim và các tổn thương ở thận. Hơn nữa, cilnidipin còn làm giảm sự dày lớp giữa của thành động mạch vành và làm giảm hàm lượng calci trong động mạch chủ.

(2) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, cilnidipin làm giảm chỉ số xơ vữa động mạch và lipid peroxide trong huyết thanh.

8. Cơ chế tác dụng

(1) Các dữ liệu trên thực nghiệm đã cho thấy cilnidipin gắn kết với các vị trí gắn dihydropyridine của kênh calci phụ thuộc điện thế type L và ức chế dòng Ca2+ đi vào qua màng tế bào của cơ trơn mạch máu qua kênh này (in vitro trên thỏ). Do đó cơ trơn mạch máu giãn ra, gây giãn mạch. Qua cơ chế này, cilnidipin được xem là có tác dụng làm hạ huyết áp.

(2) Cilnidipin ức chế dòng Ca2+ đi vào qua kênh calci phụ thuộc điện thế type N ở màng tế bào thần kinh giao cảm. Sự ức chế dòng Ca2+ đi vào qua kênh calci phụ thuộc điện thế type N đã được quan sát thấy trong một phạm vi nồng độ thuốc tương tự như nồng độ ức chế kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế type L (in vitro trên chuột cống).

Do đó, sự phóng thích norepinephrine từ đầu tận cùng dây thần kinh giao cảm bị ức chế. Cilnidipin được cho là ức chế sự tăng nhịp tim phản xạ có thể qua trung gian sự hoạt hóa giao cảm sau giảm huyết áp và ức chế tăng huyết áp liên quan với stress qua cơ chế này.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng một liều đơn cilnidipin 5 mg, 10 mg hoặc 20 mg đường uống cho 6 người nam tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) được ghi nhận tương ứng là 4,7 ng/mL; 5,4 ng/mL và 15,7 ng/mL, và diện tích dưới đường cong (AUC0-24) tương ứng là 23,7 ng.giờ/mL; 27,5 ng.giờ/mL và 60,1 ng giờ/mL. Như vậy cả hai thông số đều tăng theo cách phụ thuộc liều dùng.

Khi dùng lặp lại một liều đơn cilnidipin 10 mg, 1 lần/ngày cho 6 người nam tình nguyện khỏe mạnh cho thấy nồng độ trong huyết tương đạt được ở trạng thái ổn định từ ngày thứ 4 khi dùng thuốc và không có biểu hiện tích lũy thuốc.

Dược động học của thuốc này cũng đã được đánh giá ở những bệnh nhân bị suy chức năng thận (creatinin huyết thanh: 1,5 – 3,1 mg/dL) sau khi dùng một liều đơn 10 mg đường uống ở bệnh nhân tăng huyết áp, và không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về dữ liệu dược động học của thuốc này so với dữ liệu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Việc dùng lặp lại thuốc này đường uống với liều 10 mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận không gây ra các sự khác biệt về dữ liệu dược động học so với dữ liệu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Phân bố

Cilnidipin gắn kết 99,3% với protein huyết thanh người.

Chuyển hóa và thải trừ

Dựa vào các chất chuyển hóa đã được nhận dạng trong huyết tương và nước tiểu của những người nam tình nguyện khỏe mạnh, người ta cho rằng đường chuyển hóa chính của cilnidipin là sự khử methyl của nhóm methoxyethyl, tiếp theo bởi sự thủy phân ester cinnamyl và oxy hóa vòng dihydropyridin. CYP3A4 được cho là liên quan chủ yếu và CYP2C19 liên quan một phần vào sự khử methyl của nhóm methoxyethyl (in vitro).

Tác dụng chẹn kênh calci của chất chuyển hóa có nhóm methoxyethyl bị khử methyl chỉ bằng 1/100 tác dụng của hợp chất gốc.

Khi dùng lặp lại một liều đơn cilnidipin 10 mg, 1 lần/ngày đường uống trong 7 ngày cho những người nam tình nguyện khỏe mạnh, không có hợp chất cilnidipin dạng không đổi được thải trừ nhưng 5,2% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.

Cách dùng

Thuốc dùng đường uống.

Liều dùng

Người lớn: Thông thường dùng liều 5 – 10 mg cilnidipin đường uống, 1 lần/ ngày sau bữa ăn sáng. Liều dùng có thể được điều chỉnh theo tuổi và triệu chứng của bệnh nhân. Có thể tăng liều lên 20 mg/lần/ngày nếu đáp ứng đối với thuốc là không đủ. Người tăng huyết áp nặng: dùng liều 10 – 20 mg đường uống, 1 lần/ngày sau bữa ăn sáng.

Trong trường hợp quên uống thuốc, uống thuốc ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian gần với liều kế tiếp thì bỏ liều đã quên uống và tiếp tục với liều kế tiếp. Không được uống liều gấp đôi để bù lại liều đã bị quên.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều cilnidipin có thể làm giảm huyết áp quá mức.

Xử trí: Nếu giảm huyết áp rõ rệt, cần tiến hành các biện pháp thích hợp như nâng cao chi dưới, điều trị truyền dịch và dùng các thuốc tăng huyết áp. Loại bỏ thuốc bằng thẩm phân máu không hiệu quả do tỷ lệ gắn kết cao của thuốc với protein.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Các phản ứng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng.

Rối loạn chức năng gan và vàng da (không rõ tần suất)

Rối loạn chức năng gan và vàng da đi kèm với tăng AST (GOT), ALT (GPT) và (-GTP) có thể xảy ra. Vì vậy, cần phải theo dõi sát, nếu quan sát thấy bất kỳ bất thường nào thì cần tiến hành các biện pháp thích hợp như ngừng dùng cilnidipin.

Giảm tiểu cầu (tỷ lệ: <0,1%)

Vì giảm tiểu cầu có thể xảy ra, cần phải theo dõi sát, nếu quan sát thấy bất kỳ bất thường nào thì cần tiến hành các biện pháp thích hợp như ngừng dùng cilnidipin.

Các phản ứng không mong muốn khác

Nếu xảy ra bất kỳ phản ứng phụ nào sau đây thì cần tiến hành các biện pháp thích hợp tùy theo triệu chứng.

Gan⁽¹⁾:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Tăng AST (GOT), ALT (GPT), LDH…
• Tỉ lệ < 0.1%: Tăng ALP.

Thận:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Tăng creatinin hoặc nitơ urê, protein niệu dương tính.
• Tỉ lệ < 0.1%: Có cặn lắng trong nước tiểu.

Tâm thần kinh:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Nhức đầu, nhức đầu âm ỉ, chóng mặt khi đứng lên, cứng cơ vai.
• Tỉ lệ < 0.1%: Buồn ngủ, mất ngủ , run ngón tay, hay quên.
• Không rõ tần suất: Tê.

Tim mạch:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Đỏ bừng mặt, đánh trống ngực, cảm giác nóng, điện tâm đồ bất thường (ST hạ, sóng T đảo ngược), huyết áp giảm.
• Tỉ lệ < 0.1%: Đau ngực, tỷ lệ tim – ngực tăng, nhịp tim nhanh, block nhĩ thất, cảm giác lạnh.
• Không rõ tần suất: Ngoại tâm thu.

Tiêu hóa:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Buồn nôn, nôn, đau bụng.
• Tỉ lệ < 0.1%: Táo bón , chướng bụng, khát, phì đại lợi, ợ nóng, tiêu chảy.

Quá mẫn ⁽²⁾:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Nổi ban.
• Tỉ lệ < 0.1%: Đỏ, ngứa.
• Không rõ tần suất: Nhạy cảm với ánh sáng.

Huyết học:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Tăng hoặc giảm bạch cầu (WBC), bạch cầu trung tính và haemoglobin.
• Tỉ lệ < 0.1%: Tăng hoặc giảm hồng cầu (RBC), hematocrit, bạch cầu ưa eosin và tế bào lympho.

Phản ứng phụ:

• Tỉ lệ 0.1 – <5%: Phù (mặt, chi dưới,…), khó chịu toàn thân, tiểu dắt, tăng cholesterol huyết thanh, tăng giảm CK (CPK), acid uric, kali và phospho huyết thanh.
• Tỉ lệ < 0.1%: Cảm giác yếu, co cứng cơ sinh đồi cẳng chân, khô quanh mắt, sung huyết mắt và cảm giác kích ứng, rối loạn vị giác, đường niệu dương tính, tăng hoặc giảm đường huyết lúc đói, protein toàn phần, calci và CRP huyết thanh, ho.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Esseil chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân quá mẫn với cilnidipin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ có thai hoặc phụ nữ có khả năng đang mang thai.

Thận trọng khi sử dụng

Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng (Nồng độ trong huyết tương có thể tăng lên).

Bệnh nhân có tiền sử phản ứng phụ nghiêm trọng với thuốc đối kháng calci.

Bệnh nhân cao tuổi.

Sản phẩm có chứa dầu thầu dầu: Đã có báo cáo tác dụng không mong muốn với dầu thầu dầu, bao gồm buồn nôn, đau bụng nôn mửa và tiêu chảy .

Thuốc chứa dầu thầu dầu không nên được sử dụng trong trường hợp tắc nghẽn hoặc hẹp ruột, mất trương lực (mất nhu động bình thường trong cơ ruột), viêm ruột thừa (một bộ phận nhỏ liên kết với ruột), viêm đại tràng (phần dưới của ruột), đau bụng không giải thích được và mất nước nghiêm trọng. Không nên dùng trong thời kỳ mang thai và cho con bú.

Thận trọng quan trọng:

Vì đã có báo cáo là ngừng đột ngột thuốc đối kháng calci làm nặng thêm một số triệu chứng, do đó nếu cần ngừng cilnidipin, phải giảm liều dần dưới sự theo dõi chặt chẽ.

Nếu ngừng cilnidipin từ liều 5 mg/ngày, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như thay thế bằng các thuốc chống tăng huyết áp khác.

Phải chỉ dẫn bệnh nhân không ngừng thuốc này mà không có sự hướng dẫn của bác sỹ.

Sử dụng ở người cao tuổi

Cilnidipin cần được dùng cẩn thận dưới sự theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân và tiến hành các biện pháp như khởi đầu với một liều thấp hơn (ví dụ 5 mg).

Nên tránh tác dụng hạ huyết áp quá mức ở người cao tuổi.

Đã quan sát thấy các phản ứng phụ (kể cả các bất thường về kết quả xét nghiệm) ở người cao tuổi từ 65 tuổi trở lên ở 152 trong số 2.863 bệnh nhân trong các nghiên cứu sử dụng cilnidipin.

Sử dụng ở trẻ em

Chưa xác định được độ an toàn của cilnidipin ở bệnh nhân trẻ em (chưa có kinh nghiệm lâm sàng).

Để xa tầm tay trẻ em.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Không được dùng cilnidipin cho phụ nữ có thai hoặc phụ nữ có khả năng đang mang thai. Đã có báo cáo là cilnidipin kéo dài thời kỳ thai nghén và thời gian sinh đẻ ở động vật thí nghiệm.

Thời kỳ cho con bú

Tránh dùng thuốc này cho phụ nữ đang cho con bú. Nếu việc điều trị là cần thiết, khuyên bệnh nhân không cho con bú. Đã có báo cáo thuốc tiết vào sữa trong các thử nghiệm ở động vật (chuột).

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Các triệu chứng như chóng mặt có thể xảy ra do tác dụng hạ huyết áp của thuốc này.

Cần phải có cảnh báo về việc tham gia vào các hoạt động nguy hiểm cần sự tỉnh táo như làm việc trên cao, vận hành máy móc hoặc lái xe có động cơ.

Tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến hoạt động của thuốc hoặc gây ra các tác dụng phụ.

Bệnh nhân nên báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ danh sách những thuốc và các thực phẩm chức năng bạn đang sử dụng. Không nên dùng hay tăng giảm liều lượng của thuốc mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Các thuốc chống tăng huyết áp khác:

• Dấu hiệu triệu chứng và điều trị: Huyết áp có thể hạ quá mức.
• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Bao gồm khả năng có tác dụng cộng thêm hay hiệp đồng.

Digoxin:

• Dấu hiệu triệu chứng và điều trị: Đã có báo cáo là một số thuốc đối kháng calci (ví dụ nifedipin) làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương. Nếu quan sát thấy bất kỳ dấu hiệu triệu chứng độc tính nào có thể quy cho digoxin (ví dụ buồn nôn, nôn, nhức đầu, thị lức bất thường, loạn nhịp), phải tiến hành các biện pháp thích hợp như điều chỉnh liều digoxin hoặc ngừng cilnidipin, tùy theo tình trạng bệnh nhân.
• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Cơ chế chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng được cho là trong phạm vi giảm thanh thải thận và ngoài thận.

Cimetidin:

• Dấu hiệu triệu chứng và điều trị: Đã có báo cáo là các tác dụng của một số thuốc đối kháng calci khác (ví dụ nifedipin) tăng lên.
• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Người ta cho rằng cimetidin làm giảm lưu lượng máu qua gan với hậu quả ngăn chặn sự chuyển hóa các thuốc đối kháng calci do enzym ở microsome gan, đồng thời cimetidin làm giảm lượng acid dạ dày, vì vậy làm tăng sự hấp thu các thuốc đối kháng calci.

Rifampicin:

• Dấu hiệu triệu chứng và điều trị: Đã có báo cáo là tác dụng của các thuốc đối kháng calci khác (nifedipin) bị giảm.
• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Người ta thường cho rằng enzym chuyển hóa thuốc ở gan (cytochrom P450) được cảm ứng bởi rifampicin, thúc đẩy sự chuyển hóa các thuốc đối kháng calci, vì vậy làm tăng thanh thải các thuốc này.

Nhóm azol chống nấm: Intraconazol, miconazol,…

• Dấu hiệu triệu chứng và điều trị: Nồng độ cilnidipin trong máu có thể tăng.
• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Nhóm azol chống nấm được cho là ức chế CYP3A4, một enzym chuyển hóa thuốc đối với cilnidipin.

Nước bưởi:

• Dấu hiệu triệu chứng và điều trị: Đã có chứng minh nồng độ cilnidipin trong máu tăng lên.
• Cơ chế và yếu tố nguy cơ: Chi tiết về cơ chế cơ bản vẫn được sáng tỏ, nhưng một số thành phần trong nước bưởi có thể ức chế CYP3A4, là enzym chuyển hóa thuốc đối với cilnidipin.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.