Chỉ định

Ung thư buồng trứng:

Điều trị hóa trị đầu tay cho ung thư buồng trứng, paclitaxel được chỉ định điều trị cho các bệnh nhân bị bệnh tiến triển hoặc tồn lưu tế bào ác tính (> 1cm) sau thủ thuật phẫu thuật ban đầu, kết hợp với cisplatin.

Trong điều trị hóa trị thay thế của ung thư buồng trứng, paclitaxel được chỉ định điều trị ung thư di căn buồng trứng sau khi phác đồ điều trị bằng các thuốc plantinum thất bại.

Ung thu vú:

Trong điều trị hỗ trợ, paclitaxel được chỉ định điều trị cho các bệnh nhân ung thư vú hạch dương tính sau khi trị liệu bằng anthracycline và cyclophosphamide (AC). Điều trị hỗ trợ bằng paclitaxel nên được coi là một phương án thay thế cho trị liệu AC mở rộng.

Paclitaxel được chỉ định điều trị ban đầu cho ung thư vú tiến triển cục bộ hoặc di căn, kết hợp với anthracycline ở bệnh nhân thích hợp với điều trị anthracycline, hoặc kết hợp với trastuzumab, ở bệnh nhân có thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 ở người (HER- 2) ở cấp 3+ được xác định bởi hóa mô miễn dịch và không thích hợp với anthracycline.

Như tác nhân điều trị đơn độc, chỉ định điều trị ung thư vú di căn ở bệnh nhân không đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn băng anthracycline hoặc không thích hợp với điều trị bằng anthracycline.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển (NSCLC):

Paclitaxel, kết hợp với cisplatin, được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân không có khả năng can thiệp phẫu thuật và/hoặc xạ trị.

Sarcoma Kaposi (KS) liên quan đến AIDS:

Paclitaxel được chỉ định điều trị bệnh nhân bị Sarcoma Kaposi liên quan đến ATDS tiên triển đã thất bại trong điều trị bằng liposome anthracycline trước đó.

Có ít dữ liệu về công hiệu hỗ trợ chỉ định này; tóm tắt các nghiên cứu liên quan được trình bày trong mục 5.1.

Dược lực học

Paclitaxel là một tác nhân chống vi ống bằng cách kích thích quá trình trùng hợp dime tubulin tạo thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giải trùng hợp. Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng vi quản rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm và chức năng phân bào của tế bào. Ngoài ra, paclitaxel kích thích các mảng hoặc bó vi ống bất thường trong suốt chu kỳ tế bào và nhiều thể sao vi ống trong quá trình phân bào.

Hiệu quả và an toàn lâm sàng:

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Dược động học

Hấp thụ: Sau khi được dùng qua đường tĩnh mạch, nồng độ paclitaxel trong huyết tương giảm theo đồ thị có 2 pha.

Dược động học của paclitaxel được xác định sau khi tiêm truyền trong 3 giờ và trong 24 giờ các liều 135 và 175 mg/m². Thời gian bán thải trung bình ở giữa 3,0 giờ và 52,7 giờ và giá trị chuyển hóa không phân vùng cho độ thanh thải toàn bộ ở giữa 11,6 và 24,0 l/giờ/m². Độ thanh thải toàn bộ dường như giảm khi nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình giữa 198 và 688 l/m², cho thấy phân bố ngoại mạch rộng và/hoặc liên kết mô. Việc tăng liều dùng liên quan đến tiêm truyền trong 3 giờ dẫn đến dược động học phi tuyến tính. Khi dùng tăng 30% từ 135 mg/m²đến 175 mg/m², nồng độ trong huyết tương tối đa (Cmax) tăng 75% và diện tích dưới đường cong thời gian nồng độ trong huyết tương (AUCₒ) tăng 81%.

Mức độ thay đổi của nồng độ paclitaxel toàn thân ở cùng bệnh nhân được thấy là không đáng kể. Không thấy dấu hiệu của các tác dụng tích lũy cho paclitaxel gắn với nhiều đợt điều trị.

Phân bố:Nghiên cứu In vitrovề liên kết protein huyết thanh cho thấy 89-98% paclitaxel liên kết với protein. Không thấy cimetidine, ranitidine, dexamethasone hoặc diphenhydramine ảnh hưởng đến liên kết protein của paclitaxel.

Chuyển hóa sinh học và thải trừ: Sự phân bố và chuyển hóa paclitaxel ở người chưa được nghiên cứu đầy đủ. Bài tiết tích lũy của paclitaxel không đổi trong nước tiểu ở giữa 1,3% và 12,6% liều dùng trung bình, cho thấy thanh thải ngoài thận rộng. Chuyển hóa ở gan và thanh thải ở mật có thể là cơ chế chính để thải trừ paclitaxel. Paclitaxel chủ yếu được chuyển hóa bởi enzyme CYP450. Trung bình 26% liều paclitaxel được đánh dấu bằng phóng xạ được thải trừ trong phân dưới dạng 6ɑ-hydroxypaclitaxel, 2% dưới đạng 3’p-dihydroxypaclitaxel và 6% dưới dạng 6ɑ-3’p-dihydroxypaelitaxel. 6ɑ-hydroxypaclitaxel được hình thành bởi tác dụng của CYP2C8, 3p-hydroxypaclitaxel bởi CYP3A4 và 6ɑ-3’p-dihydroxypaclitaxel bởi CYP2C8 và CYP3A4. Ảnh hưởng của suy thận hoặc suy gan đến thải trừ paclitaxel sau tiêm truyền trong 3 giờ chưa được nghiên cứu. Các thông số dược động học của một bệnh nhân chạy thận nhân tạo có các giá trị tương tự như ở bệnh nhân không lọc máu khi tỷ lệ dùng thuốc là 135 mg/m²pactaxel qua đường tiêm truyền trong 3 giờ.

Sau khi truyền tĩnh mạch 100 mg/m2 paclitaxel trong 3 giờ ở 19 bệnh nhân KS, Cmax trung bình là 1.530 ng/ml (khoảng 761 — 2.860 ng/ml) và AUC trung binh 5.619 ng.giờ/ml (khoảng 2.609 – 9.428 ng.giờ/ml). Độ thanh thải là 20,6 l/giờ/m²(khoảng 11-38) và thể tích phân bố là 291 l/m²(khoảng 121 – 638). Thời gian bán thải trung bình 23,7 giờ (khoảng 12 – 33).

Trong các thử nghiệm lâm sàng mà paclitaxel và doxorubicin được cho dùng đồng thời, sự phân bố và thải trừ doxorubicin và các chất chuyển hóa của doxorubicin được kéo dài. Tổng nồng độ trong huyết thanh của doxorubicin cao hơn 30% khi dùng paclitaxel ngay sau doxorubicin so với khi có khoảng cách 24 giờ giữa 2 thuốc.

Đối với việc sử dụng paclitaxel kết hợp với các liệu pháp khác, vui lòng tham khảo Tóm tắt sản phẩm của cisplatin, doxorubicin hoặc trastuzumab để biết thông tin về việc sử dụng các thuốc này.

Cách dùng

Phải thận trọng trước khi thao tác hoặc tiêm truyền thuốc.

Dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền phải được pha loãng trước khi dùng và chỉ được dùng qua đường tĩnh mạch.

Liều dùng

Các thuốc cần sử dụng trước khi hóa trị: Tất cả các bệnh nhân phải được cho dùng các thuốc bao gồm các corticosteroid, thuốc kháng histamine và chất đối kháng thụ thể H2 trước khi cho dùng paclitaxel, để phòng ngừa các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Các thuốc cần uống trước khi hóa trị có thể bao gồm:

Bảng 1: Liệu trình các thuốc cần sử dụng trước khi hóa trị

* 8-20 mg cho bệnh nhân KS.

** Tiêm truyền qua tĩnh mạch

*** Hoặc một thuốc kháng histamine tương đương như chlorpheniramine 10 mg tiêm truyền tĩnh mạch 30 đến 60 phút trước khi dùng paclitaxel.

Paclitaxel nên được cho qua bộ lọc trong dây truyền với màng vi xốp <= 0,22 micron.

Do khả năng thoát mạch của thuốc, nên theo dõi chặt chẽ vị trí tiêm truyền để xem có khả thoát mạch trong khi truyền thuốc.

Điều trị đầu tay cho ung thư buồng trứng: Mặc dù phác đồ thuốc thay thế cho paclitaxel hiện đang được nghiên cứu, liệu pháp kết hợp paclitaxel và cisplatin được khuyến cáo sử dụng.

Tùy thuộc vào thời gian tiêm truyền, hai liều dùng khác nhau được khuyến cáo cho điều trị bằng paclitaxel: 175 mg/m²paclitaxel tiêm truyền tĩnh mạch trong ba giờ sau đó 75 mg/m²cisplatin và đợt điều trị tiếp theo được nhắc lại sau 3 tuần, hoặc 135 mg/m²paclitaxel tiêm truyền tĩnh mạch trong thời gian 24 giờ sau đó là 75 mg/m²cisplatin và đợt điều trị tiếp theo được nhắc lại sau 3 tuần (xem mục 5.1).

Điều trị thay thế cho ung thư buồng trứng: Liều dùng khuyến cho cho paclitaxel là 175 mg/m²được cho dùng trong 3 giờ, với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt.

Hóa trị hỗ trợ cho ung thu vú:Liều dùng khuyến cáo cho paclitaxel là 175 mg/m²được cho dùng trong 3 giờ trong 4 đợt, 3 tuần một đợt, sau trị liệu AC.

Hóa trị đầu tay cho ung thư vú:Khi dùng kết hợp với doxorubicin (50 mg/m2),paclitaxel nên được dùng 24 giờ sau khi dùng doxorubicin. Liều dùng khuyến cáo cho paclitaxel là 220 mg/m²tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt.

Khi dùng kết hợp với trastuzumab, liều khuyến cáo cho paclitaxel la 175 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt. Tiêm truyền paclitaxel có thể bắt đầu vào ngày tiếp theo sau liều trastuzumab đầu tiên hoặc ngay sau các liều trastuzumab tiếp theo nếu liều trastuzumab trước đó được dung nạp tốt.

Hóa trị thay thế cho ung thư vú: Liều dùng khuyến cáo cho paclitaxel là 175 mg/m²được cho đùng trong 3 giờ, với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa:Liều dùng khuyến cáo cho paclitaxel là 175 mg/m²dùng trong 3 giờ sau đó là 80 mg/m2 cisplatin, với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt.

Điều trị KS liên quan đến AIDS:Liều dùng khuyến cáo cho paclitaxel là 100 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ mỗi hai tuần.

Điều chỉnh liều dùng: Các liều paclitaxel tiếp theo nên được dùng theo khả năng dung nạp của từng bệnh nhân. Không nên cho dùng tiếp paclitaxel cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính là >= 1,5 x 10ꝰ/1 x (>= 1 x 10ꝰ/1 với bệnh nhân KS) và số lượng tiểu cầu là >= 100 x 10ꝰ/1 (>= 75 x 10ꝰ/1 với bệnh nhân KS).

Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 x 10ꝰ/1 trong tối thiểu 7 ngày) hoặc bệnh thần kinh ngoại biên nặng, nên dùng giảm liêu 20% cho các đợt tiếp theo (25% với bệnh nhân KS).

Bệnh nhân suy gan:Chưa có đầy đủ nghiên cứu về điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Không nên dùng Paclitaxel cho bệnh nhân bị suy gan nặng.

Dùng ở trẻ em: Không khuyến cáo dùng paclitaxel ở trẻ em dưới 18 tuổi do không có đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Làm gì khi dùng quá liều?

Hiện chưa có thuốc giải độc khi quá liều pactitaxel.

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ. Điều trị cần hướng đến các độc tính chính dự kiến, trong đó bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc.

Quá liều ở bệnh nhi có thể đi cùng với nhiễm độc ethanol cấp tính.

Làm gì khi quên 1 liều?

Thuốc chỉ được sử dụng tại các cơ sở y tế và dưới sự theo dõi của nhân viên y tế khi cần thiết nên không có trường hợp quên liều.

Trừ khi có lưu ý khác, thảo luận sau đây đề cập đến cơ sở dữ liệu an toàn tổng thể của 812 bệnh nhân có khối u rắn được điều trị bằng paclitaxel đơn độc trong các nghiên cứu lâm sàng. Do nhóm bệnh nhân KS là rất đặc thù, báo cáo dựa trên một nghiên cứu lâm sàng với 107 bệnh nhân KS được trình bày ở cuối phần này.

Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn, trừ trường hợp được đề cập đến, nói chung là tương tự giữa các bệnh nhân đang dùng paclitaxel để điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú, hoặc ung thư phổi không tế bào nhỏ. Không có độc tính được quan sát nào bị ảnh hưởng rõ ràng bởi tuổi tác.

Tác dụng không mong muốn đáng kể thường xuyên gặp nhất làức chế tủy xương. Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (< 0,5 x 10ꝰ/1) xảy ra ở 28% bệnh nhân, nhưng không liên quan đến các cơn sốt. Chỉ 1% bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng trong >= 7 ngày, Giảm tiểu cầu được báo cáo ở 11% bệnh nhân. Ba phần trăm bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp nhất < 50 x 10ꝰ/1 ít nhất một lần trong khi nghiên cứu. Quan sát thấy thiếu máu ở 64% bệnh nhân, nhưng chỉ thấy thiếu máu nghiêm trọng (Hb < 8,1 g/dl) ở 6% bệnh nhân. Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của bệnh thiếu máu có liên quan đến tình trạng haemoglobin ban đầu.

Nhiễm độc thần kinh, chủ yếu làbệnh dây thần kinh ngoại biên, thường xuất hiện nhiều hơn và nghiêm trọng hơn với liều 175 mg/m2 tiêm truyền trong 3 giờ (85% độc tính thần kinh, 15% nghiêm trọng) so với liều 135 mg/m2 tiêm truyền trong 24 giờ (25% bệnh dây thần kinh ngoại biên, 3% nghiêm trọng) khi paclitaxel được kết hợp với cisplatin. Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và ở bệnh nhân ung thư buồng trứng được điều trị bằng paclitaxel trong 3 giờ sau đó là cisplatin, có sự gia tăng rõ rệt tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng. Bệnh dây thần kinh ngoại biên có thể xảy ra sau đợt điều trị đầu tiên và có thể trầm trọng hơn khi tăng nồng độ paclitaxel. Bệnh dây thần kinh ngoại biên là nguyên nhân ngừng điều trị bằng paclitaxel trong một vài trường hợp. Các triệu chứng cảm giác thường được cải thiện hoặc giải quyết trong vòng vài tháng sau khi ngừng paclitaxel. Các bệnh dây thần kinh có từ trước, là kết quả của các liệu pháp trước đó, không phải là một chống chỉ định cho điều trị paclitaxel.

Đau khớphoặcđau cơảnh hưởng đến 60% bệnh nhân và nghiêm trọng ở 13% bệnh nhân.

Một phản ứng quá mẫn đáng kểcó thể gây tử vong (định nghĩa là hạ huyết áp cần điều trị, phù mạch, khó hô hấp cần điều trị bằng thuốc làm giãn phế quản, hoặc mày đay toàn thân) xảy ra ở hai (< 1%) bệnh nhân.

Ba mươi tư phần trăm bệnh nhân (17% của tất cả các đợt điều trị) có các phản ứng quá mẫn nhẹ. Các phản ứng nhẹ này, chủ yếu là đỏ mặt và phát ban, không cần can thiệp điều trị và cũng không ngăn chặn tiếp tục điều trị bằng paclitaxel.

Phản ứng ở nơi tiêmtrong khi tiêm truyền tĩnh mạch có thể dẫn đến phù nề cục bộ, đau, ban đỏ, và chai cứng; đôi khi, thoát mạch có thể dẫn đến viêm mô tế bào. Bong tróc và/hoặc lột da đã được báo cáo, đôi khi liên quan đến thoát mạch. Cũng có thể bị biến màu da. Các phản ứng trên da tái phát ở chỗ bị thoát mạch trước đó sau khi cho dùng paclitaxel ở một chỗ khác, nói cách khác bị “gợi lại”, hiếm khi được báo cáo.

Chưa có một điều trị đặc trị cho các phản ứng thoát mạch tại thời điểm này.

Trong một số trường hợp, phản ứng tại chỗ tiêm xảy ra trong khi tiêm truyền kéo dài hoặc sau đó từ một tuần đến 10 ngày.

Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC),thường đi cùng nhiễm khuẩn máu hoặc suy đa tạng, đã được báo cáo.

Rụng tóc: Quan sát thấy rụng tóc ở 87% bệnh nhân và khởi phát đột ngột. Rụng tóc đáng kể >= 50% được dự kiến cho phần lớn bệnh nhân bị rụng tóc.

Bảng dưới đây liệt kê các tác dụng không mong muốn bất kể mức độ nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng paclitaxel đơn độc tiêm truyền trong ba giờ để điều trị di căn (812 bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu lâm sàng) và theo báo cáo giám sát sau lưu hành của paclitaxel.

Tần suất của các tác dụng không mong muốn liệt kê bên dưới được định nghĩa theo quy ước sau đây:

Rất thường gặp (>= 1/10); thường gặp (>= 1/100, < 1/10); ít gặp (>= 1/1.000, < 1/100); hiếm gặp (>= 1/10.000, < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Bệnh nhân ung thư vú đã dùng paclitaxel trong phác đồ ngăn ngừa sau AC bị nhiễm độc thần kinh, phản ứng quá mẫn, đau khớp/đau cơ, thiếu máu, nhiễm khuẩn, sốt, buồn nôn/nôn và tiêu chảy nhiều hơn bệnh nhân chỉ dùng AC. Tuy nhiên, tần suất của những biến cố này phù hợp với việc dùng paclitaxel đơn độc, như báo cáo ở trên.

Điều trị kết hợp

Thảo luận sau đây đề cập đến hai thử nghiệm lớn của hóa trị đầu tay cho ung thư buồng trứng (paclitaxel + cisplatin: Hơn 1050 bệnh nhân); hai thử nghiệm giai đoạn III trong điều trị đầu tay cho ung thư vú di căn: Một nghiên cứu sự kết hợp với doxorubicin (paclitaxel + doxorubicin: 267 bệnh nhân), và một nghiên cứu sử dụng phối hợp với trastuzumab (phân tích phân nhóm dự kiến, paclitaxel – trastuzumab: 188 bệnh nhân) và hai thử nghiệm giai đoạn III cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển (paclitaxel + cisplatin: hơn 360 bệnh nhân).

Khi cho dùng qua đường tiêm truyền trong ba giờ để hóa trị đầu tay cho ung thư buồng trứng, nhiễm độc thần kinh, đau khớp/đau cơ, và quá mẫn được báo cáo là thường xuyên và nghiêm trọng hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel sau đó là cisplatin so với bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide sau đó là cisplatin. Suy tủy dường như ít thường xuyên hơn và ít nghiêm trọng hơn khi tiêm truyền paclitaxel trong ba giờ sau đó là cisplatin so với dùng cyclophosphamide sau đó là cisplatin.

Đối với hóa trị đầu tay cho ung thư vú di căn, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, bệnh thần kinh ngoại biên, đau khớp/đau cơ, suy nhược, sốt, và tiêu chảy đã được báo cáo thường xuyên hơn và với mức độ nghiêm trọng hơn khi paclitaxel (220 mg/m2) được cho dùng qua đường tiêm truyền trong 3 giờ 24 giờ sau doxorubicin (50 mg/m2) so với điều trị FAC tiêu chuẩn (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Buồn nôn và nôn dường như ít thường xuyên hơn và ít nghiêm trọng hơn với phác đồ paclitaxel (220 mg/m2) / doxorubicin (50 mg/m2) so với phác đồ FAC tiêu chuẩn. Sử dụng corticoid có thể đã góp phần vào tần suất và mức độ nghiêm trọng thấp hơn của buồn nôn và nôn khi sử dụng paclitaxel/doxorubicin.

Khi paclitaxel được cho dùng qua đường tiêm truyền trong 3 giờ khi kết hợp với trastuzumab để điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư vú di căn, các biến cố sau đây (bất kể mối quan hệ với paclitaxel hoặc trastuzumab) đã được báo cáo thường xuyên hơn so với paclitaxel đơn độc: Suy tim (8% so với 1%), nhiễm khuẩn (46% so với 27%), ớn lạnh (42% so với 4%), sốt (47% so với 23%), ho (42% so với 22%), phát ban (39% so với 18%), đau khớp (37% so với 21%), nhịp tim nhanh (12% so với 4%), tiêu chảy (45% so với 30%), tăng sức trương (11% so với 3%), chảy máu cam (18% so với 4%), mụn trứng cá (11% so với 3%), herpes đơn dạng (12% so với 3%), chấn thương do tai nạn (13% so với 3%), mất ngủ (25% so với 13%), viêm mũi (22% so với 5%), viêm xoang (21% so với 7%), và phản ứng tại chỗ tiêm (7% so với 1%). Một số trong những chênh lệch tần suất này có thể là do gia số lượng và thời gian điều trị khi kết hợp paclitaxel/trastuzumab so với paclitaxel đơn độc. Các biến cố nghiêm trọng được báo cáo ở tỷ lệ tương tự cho paclitaxel/trastuzumab và paclitaxel đơn độc.

Khi doxorubicin được cho dùng kết hợp với paclitaxel trong ung thư vú di căn, bất thường co thắt cơ tim (>= 20% giảm phân suất tống máu thất trái) đã được quan sát ở 15% bệnh nhân so với 10% với phác đồ FAC tiêu chuẩn.Suy tim sung huyếtđã được quan sát ở < 1% khi dùng paclitaxel/doxorubicin và FAC tiêu chuẩn. Cho dùng trastuzumab kết hợp với paclitaxel ở bệnh nhân được điều trị trước đó bằng anthracycline làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng củarối loạn chức năng timso với bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn độc (Hiệp hội tim New York (NYHA) Nhóm I/II 10% so với 0%; NYHA Nhóm III/IV 2% so với 1%) và hiếm khi liên quan đến tử vong (xem Tóm tắt đặc tính sản phẩm của trastuzumab). Trong tất cả các trường hợp trừ các trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân đáp ứng với điều trị y tế thích hợp.

Viêm phổi do phóng xạ đã được báo cáo ở bệnh nhân được xạ trị đồng thời.

Sarcoma Kaposi liên quan đến AIDS

Ngoại trừ các tác dụng không mong muốn lên máu và gan (xem bên dưới), tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn nói chung là tương tự giữa bệnh nhân KS và bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu paclitaxel cho các khối u rắn khác, dựa trên nghiên cứu lâm sàng bao gồm 107 bệnh nhân.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Ức chế tủy xương là độc tính phụ thuộc giới hạn liều đáng kể. Giảm bạch cầu trung tính là độc tính lên máu đáng kể nhất. Trong đợt điều trị đầu tiên, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (< 0,5 x 10ꝰ/1) xảy ra ở 20% bệnh nhân. Trong suốt thời gian điều trị, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng đã được quan sát ở 39% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính tồn tại trong > 7 ngày ở 41% và trong 30-35 ngày ở 8% bệnh nhân. Tình trạng này thuyên giảm trong vòng 35 ngày ở tất cả các bệnh nhân được theo dõi. Tỷ lệ bị giảm bạch cầu trung tính cấp 4 kéo dài >= 7 ngày là 22%.

Sốt do giảm bạch cầu trung tính liên quan đến pacliraxel được báo cáo ở 14% bệnh nhân và ở 1,3% chu kỳ điều trị. Có 3 cơn nhiễm khuẩn (2,8%) dẫn tới tử vong do thuốc trong khi sử dụng paclitaxel.

Giảm tiểu cầu đã được quan sát thấy ở 50% bệnh nhân, và là nghiêm trọng (< 50 x 10ꝰ/1) ở 9%. Chỉ 14% bị giảm số lượng tiểu cầu < 75 x 10ꝰ/1, ít nhất một lần trong khi điều trị. Các cơn chảy máu liên quan đến paclitaxel được báo cáo ở <3% bệnh nhân, nhưng các cơn xuất huyết là cục bộ.

Bệnh thiếu máu (Hb < 11 g/dl) được quan sát ở 61% bệnh nhân và là nghiêm trọng (Hb < 8 g/dl) ở 10%. Cần truyền tế bào máu đỏ ở 21 bệnh nhân.

Rối loạn gan mật: Trong số bệnh nhân (> 50% dùng chất ức chế protease) với chức năng gan bình thường ban đầu, lần lượt 28%, 43% và 44% bị tăng bilirubin, phosphatase kiềm và AST (SGOT). Đối với mỗi tham số này, tăng đáng kể trong 1% các trường hợp.

Báo cáo các tác dụng không mong muốn nghi ngờ

Việc báo cáo các tác dụng không mong muốn nghi ngờ sau khi dược phẩm được phê duyệt là rất quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi cân bằng lợi ích/nguy cơ của dược phẩm.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Paclitaxel ở bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với paclitaxel, macrogolglycerol ricinoleate (polyoxyl castor oil) hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Paclitaxel bị chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú.

Không dùng Paclitaxel ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính ban đầu <1,5 x 10ꝰ/1 (<1 x 10ꝰ/1 với bệnh nhân Kaposi’s Sarcom) hoặc tiểu cầu ban đầu <100 x 10ꝰ/1 (<75 x 10ꝰ/1 với bệnh nhân Kaposi’s SarcomS).

Chống chỉ định paclitaxel ở bệnh nhân Kaposi’s Sarcom đồng thời bị nhiễm trùng nghiêm trọng, không kiểm soát.

Bệnh nhân suy gan nặng không được điều trị bằng paclitaxel.

Thận trọng khi sử dụng

Paclitaxel nên được dùng dưới sự giám sát của nhân viên y tế có kinh nghiệm trong việc sử dụng các chất hóa trị ung thư. Do các phản ứng quá mẫn nặng có thế xảy ra, nên có sẵn các thiết bị hỗ trợ thích hợp.

Do khả năng thoát mạch của thuốc, nên theo dõi chặt chẽ vị trí tiêm truyền để xem có khả năng thoát mạch trong khi truyền thuốc.

Bệnh nhân phải được dùng corticosteroid, thuốc kháng histamine và chất đối kháng H2 trước khi điều trị với paclitaxel.

Paclitaxel nên được dùng trước cisplatin khi sử dụng kết hợp.

Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, với đặc trưng là khó thở và hạ huyết áp cần điều trị, phù mạch, mày đay toàn thân đã xảy ra ở < 1% bệnh nhân dùng paclitaxel sau khi đã dùng, thuốc uống trước thích đáng. Những phản ứng này có lẽ do histamine gây ra. Trong trường hợp phản ứng quá mẫn nghiệm trọng, phải ngừng lập tức tiêm truyền paclitaxel, phải bắt đầu điều trị triệu chứng và không được cho bệnh nhân dùng lại paclitaxel. Macrogolglycerol ricinoleate (polyoxyl castor oil), là một tá dược trong thuốc có thế gây ra các phản ứng này.

Ức chế tủy xương, chủ yếu làm giảm bạch cầu trung tính, là độc tính giới hạn liều dùng. Nên thường xuyên theo dõi công thức máu. Không được tái điều trị cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính >= 1,5 x 10ꝰ/1 (>= 1 x/ 10ꝰ/1 với bệnh nhân KS) và số lượng tiểu cầu phục hồi về >= 100 x 10ꝰ/1 (>= 75 x 10ꝰ/1 với bệnh nhân KS). Trong nghiên cứu lâm sàng KS, đa số các bệnh nhân được dùng kích thích tố bạch cầu hạt (G-CSF).

Bất thường dẫn truyền tim nghiêm trọnghiếm khi được báo cáo khi sử dụng paclitaxel đơn đơn đơn trị. Nếu bệnh nhân phát sinh những bất thường dẫn truyền đáng kể trong khi sử dụng paclitaxel, phải tiến hành điều trị thích hợp và theo dõi tim liên tục trong đợt điều trị tiếp theo bằng paclitaxel.

Đã quan sát thấy hạ huyết áp, tăng huyết áp và nhịp tim chậm trong khi dùng paclitaxel; bệnh nhân thường không có triệu chứng và không cần phải điều trị. Nên thường xuyên theo dõi các dấu hiệu sinh tồn, đặc biệt là trong giờ đầu tiên trong khi tiêm truyền paclitaxel. Các biến cố tim mạch nghiêm trọng được quan sát thấy thường xuyên hơn ở bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ so với người bị ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng. Một trường hợp suy tim duy nhất được ghi nhận liên quan đến paclitaxel trong nghiên cứu lâm sàng AIDS-KS.

Cần chú ý theo dõi chức năng tim khi paclitaxel được dùng kết hợp với doxorubicin hoặc trastuzumab để điều trị ban đầu ung thư vú di căn. Khi bệnh nhân có thể được điều trị bằng paclitaxel kết hợp với các thuốc này, họ phải được kiểm tra tim ban đầu bao gồm bệnh sử, khám sức khỏe, điện tâm đồ (ECG), siêu âm tim, và/hoặc chụp chất nhuộm đa cổng (MUGA). Chức năng tim cần được theo dõi thêm trong quá trình điều trị (ví dụ mỗi ba tháng). Việc theo dõi này có thể giúp phát hiện bệnh nhân phát sinh các rối loạn chức năng tim và bác sĩ điều trị cần thận trọng trong việc đánh giá liều tích lũy (mg/m2) của anthracycline đã sử dụng khi đưa ra các quyết định dựa trên tần suất thẩm định chức năng tâm thất. Khi kiểm tra cho thấy việc suy giảm chức năng tim, ngay cả khi không có triệu chứng, thì bác sĩ điều trị nên thận trọng đánh giá những lợi ích lâm sàng của việc tiếp tục điều trị so với khả năng nguy hại cho tim, bao gồm các tổn thương có thể không phục hồi được. Nếu tiếp tục điều trị thì phải theo dõi chức năng tim thường xuyên hơn (ví dụ mỗi 1-2 chu kỳ).Để biết thêm chi tiết nên tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phẩm của trastuzumab hoặc doxorubicin.

Bệnh thần kinh ngoại biên: Thường xuyên xuất hiện bệnh dây thần kinh ngoại biên; hiếm khi phát triển các triệu chứng nghiêm trọng. Trong các trường hợp nghiêm trọng, nên giảm liều 20% (25%với bệnh nhân KS) cho tất cả các đợt điều trị bằng paclitaxel tiếp theo. Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, dùng paclitaxel kết hợp với cisplatin dẫn đến tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng cao hơn so với khi dùng paclitaxel đơn trị. Ở bệnh nhân ung thư buồng trứng được điều trị đầu tay, paclitaxel được tiêm truyền trong 3 giờ kết hợp với cisplatin dẫn đến tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng cao hơn so với khi dùng, kết hợp cyclophosphamide và cisplatin.

Suy chức năng gan: Bệnh nhân suy gan có thể có nguy cơ nhiễm độc cao hơn, đặc biệt là suy tủy độ III-IV. Không có bằng chứng cho thấy độc tính của paclitaxel tăng lên khi tiêm truyền trong 3 giờ ở bệnh nhân có chức năng gan bất thường ở mức nhẹ. Không có dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân bị ứ mật nặng. Khi paclitaxel được tiêm truyền lâu hơn, có thể thấy tăng suy tủy ở bệnh nhân bị suy gan từ vừa đến nặng. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ để xem có phát triển suy tủy sâu không.Chưa có đầy đủ nghiên cứu về điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Không nên dùng Paclitaxel cho bênh nhân bị suy gan nặng.

Ethanol:Thuốc này có chứa ethanol 49,7% vol (rượu), nghĩa là lên đến 21 g mỗi liều trung bình, tương đương với 740 ml bia 3,5 độ, 190 ml rượu 14 độ mỗi liều. Điều này có thể gây hại cho bệnh nhân bị nghiện rượu. Cũng cần tính đến điều này khi xem xét dùng thuốc này ở trẻ em và các nhóm có nguy cơ cao như những người bị bệnh gan hoặc bệnh động kinh. Lượng rượu trong thuốc này có thể làm thay đổi tác dụng của các loại thuốc khác.

Nội động mạch:Nên đặc biệt thận trọng để tránh cho dùng paclitaxel nội động mạch. Trong các nghiên cứu trên động vật đánh giá khả năng dung nạp cục bộ, phản ứng mô nghiêm trọng xảy ra sau khi tiêm nội động mạch.

Viêm đại tràng giả mạc cũng hiếm khi được báo cáo, bao gồm các trường hợp bệnh nhân không được điều trị kháng sinh đồng thời. Phản ứng này cần được xem xét trong chân đoán phân biệt các trường hợp tiêu chảy nặng hay kéo dài xảy ra trong hoặc ngay sau khi điều trị bằng paclitaxel.

Kết hợp xạ trị phổi và điều trị bằng paclitaxel (không phân biệt thứ tự điều trị) có thể thúc đẩy phát triển viêm phổi mô kẽ.

Paclitaxel đã được chứng mình là chất gây quái thai, gây độc cho phôi và gây đột biến trong một số thử nghiệm. Do đó bệnh nhân nữ và nam trong độ tuổi sinh sản phải cần có các biện pháp tránh thai cho bản thân và/hoặc bạn tình trong khi điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi điều trị. Bệnh nhân nam nên tìm kiếm tư vấn về lưu trữ tinh trùng trước khi điều trị vì có khả năng vô sinh không thể hồi phục do điều trị bằng paclitaxel.

Ở bệnh nhân KS, hiếm gặp viêm niêm mạc nghiêm trọng. Nếu phản ứng nghiêm trọng xảy ra, liều paclitaxel nên được giảm 25%.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc này có chứa alcohol, do đó có thể làm giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Hiếm khi quan sát thấy một số các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh, tâm thần và các rối loạn tai mắt như lú lẫn, giảm thính lực, ù tai,… do đó, cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai:

Paclitaxel đã được chứng minh là gây độc cho phôi và gây độc cho thai ở thỏ.

Không có dữ liệu đầy đủ từ việc sử dụng pacliraxel ở phụ nữ mang thai, tuy nhiên như với các thuốc gây độc tế bào khác, paclitaxel có thể gây nguy hiểm cho thai khi cho dùng ở phụ nữ mang thai.

Không nên dùng dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền paclitaxel 6 mg/ml trong thai kỳ trừ khi tình trạng lâm sàng của người mẹ cần thiết phải điều trị bằng paclitaxel.

Phụ nữ có khả năng mang thai đang dùng paclitaxel nên được khuyến cáo tránh mang thai và phải thông báo cho bác sĩ điều trị ngay nếu mang thai. Bệnh nhân nữ và nam trong độ tuổi sinh đẻ, và/hoặc bạn tình của họ nên sử dụng biện pháp tránh thai trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng paclitaxel.

Phụ nữ cho con bú:

Chưa biết liệu paclitaxel có bài tiết vào sữa hay không. Paclitaxel bị chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng paclitaxel.

Khả năng sinh sản:

Paclitaxel đã được chứng minh là làm giảm khả năng sinh sản ở chuột cống.

Bệnh nhân nam nên tìm kiếm tư vấn về lưu trữ tinh trùng trước khi điều trị bằng paclitaxel vì có khả năng vô sinh.

Tương tác thuốc

Độ thanh thải của paclitaxel không bị ảnh hưởng bởi thuốc dùng trước cimetidine.

Cisplatin:Paclitaxel được khuyến cáo dùngtrướccisplatin. Khi được dùng trước cisplatin, dữ liệu an toàn của paclitaxel nhất quán với dữ liệu an toàn được báo cáo khi dùng đơn độc. Việc dùng paciitaxelsauđiều trị bằng cisplatin dẫn đến suy tủy nặng hơn và giảm khoảng 20% độ thanh thải paclitaxel. Bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel và cisplatin có thể bị tăng nguy cơ suy thận so với khi chỉ dùng cisplatin ở ung thư phụ khoa.

Doxorubicin: Trong điều trị ban đầu cho ung thư vú di căn, paclitaxel nên được dùng 24 giờ sau doxorubicin do việc thải trừ doxorubicin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của doxorubicin có thể bị giảm khi dùng paclitaxel và doxorubicin với khoảng cách thời gian ngắn hơn.

Các thuốc được chuyển hóa ở gan: Chuyển hóa paclitaxel được xúc tác, một phần, bởi các isoenzyme cytochrome P450 CYP2C8 và CYP3A4. Do đó, khi chưa có một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc dược động học, nên thận trọng khi dùng paclitaxel đồng thời với các loại thuốc đã biết là ức chế CYP2C8 hoặc CYP3A4 (ví dụ như ketoconazole và các thuốc diệt nấm imidazol khác, erythromycin, fluoxetine, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinavir, indinavir và nelfinavir) vì độc tính của paclitaxel có thể tăng lên do nồng độ paclitaxel cao hơn. Không khuyến cáo cho dùng paclitaxel kết hợp với các loại thuốc đã biết là hoạt hóa CYP2C8 hoặc CYP3A4 (ví dụ như rifampicin, carbamazepine, phenytoin, efavirenz, nevirapine) vì hiệu quả có thể kém hơn do nồng độ paclitaxel thấp hơn.

Các nghiên cứu trên bệnh nhân KS đang dùng nhiều loại thuốc đồng thời cho thấy độ thanh thải toàn bộ của paclitaxel thấp hơn đáng kể khi có nelfinavir và ritonavir, nhưng không phải như vậy với indinavir. Không có đủ các thông tin về tương tác với các thuốc ức chế protease khác. Do đó, thận trọng khi dùng đồng thời paclitaxel ở bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế protease.

Tương kỵ

Macrogolglycerol ricinoleate có thể gây thôi nhiễm di-(2-ethylhexyl)phthalate [DEHP] từ bao bì chứa bằng nhựa polyvinyl clorua (PVC), mức độ thôi nhiễm gia tăng theo thời gian và nồng độ. Do đó, phải thực hiện quá trình chuẩn bị, bảo quản, và sử dụng paclitaxel trong dụng cụ chứa không có PVC như thủy tỉnh, polypropylene, hoặc polyolefin.

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.